„Една молекула вместо две“: Тонгкат Али произвежда прототип на лекарство за подагра с двойно действие

Учени са измислили рядко срещано нещо за терапия на подагра: една-единствена молекула, която едновременно намалява нивата на пикочна киселина и намалява възпалението на ставите. Изследователите не са започнали от нулата - отправната точка е бил естествен компонент от растението Eurycoma longifolia (известно още като „тонгкат али“). След фенотипен скрининг и многоетапна оптимизация на структурата, екипът е синтезирал 64 производни и е получил кандидат номер 32, който е показал ефикасност в предклинични модели на нивото на най-добрите лекарства, но с по-благоприятен профил на безопасност. Статията е публикувана в Nature Communications на 12 август 2025 г.

Предистория на изследването

В световен мащаб, подаграта е засегнала ~56 милиона души през 2020 г.; разпространението и заболеваемостта се увеличават през последните десетилетия. Заболяването е по-често срещано при мъжете и възрастните хора и е тясно свързано с метаболитни съпътстващи заболявания.

• Ключова биология: NLRP3 → IL-1β. Атаката се задейства от кристали мононатриев урат в ставата: те активират NLRP3 инфламазома, което води до освобождаване на IL-1β и мощно неутрофилно възпаление. Следователно, NLRP3 е една от основните противовъзпалителни цели при подагра.
• Две линии на терапия днес. (1) Дългосрочно намаляване на пикочната киселина: инхибитори на ксантин оксидазата (алопуринол, фебуксостат) и урикозурици (URAT1 инхибитори и др.). (2) Облекчаване на пристъпите: НСПВС, колхицин, глюкокортикостероиди; ACR-2020 препоръчва „лечение до постигане на цел“ <6 mg/dL. Но често са необходими няколко лекарства едновременно.
• Защо урикозуричните средства са важни. По-голямата част от уратите след гломерулна филтрация се реабсорбират в проксималните тубули - главно чрез транспортерите URAT1 и GLUT9; участват също OAT4, ABCG2 и др. Блокирането на тези пътища увеличава екскрецията на урат.
• Ограничения на съществуващите агенти. Урикозуричният лезинурад имаше дозозависими бъбречни нежелани реакции; лекарството в крайна сметка беше изтеглено от пазарите в САЩ (2019 г.) и ЕС (2020 г.). За фебуксостат, след предупредителни признаци в по-стари проучвания, по-новото FAST-проучване не показа увеличение на общата смъртност в сравнение с алопуринол - дебатът относно профила на безопасност продължава.
• Логиката на „две мишени в една молекула“. Идеалният вариант е агент, който едновременно понижава уратите (чрез URAT1/GLUT9/OAT4) и намалява възпалението (чрез NLRP3). Това би могло да намали полифармацията и лекарствените взаимодействия. Досега подобни „полифармакологични“ кандидати бяха рядкост.
• Защо Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Това растение е известно с разнообразната си фармакологична активност; при подагра е описано, че има понижаващ уратите ефект при животните и инхибира транспорта на урат (URAT1) чрез отделни компоненти - добър източник на „естествени скелети“ за дизайн.
• Какво добавя настоящата работа. Авторите в Nature Communications (12 август 2025 г.) са взели β-карболин-1-пропионова киселина от E. longifolia и са създали 64 производни чрез фенотипен скрининг/структурна оптимизация. Водещият кандидат, съединение 32, е показал намаляване на пикочната киселина при мишки (подобно на фебуксостат, но по-добро от лезинурад/бензбромарон) и потискане на NLRP3-зависимото възпаление в модел на остър артрит - тоест точно желаният „двоен механизъм“.

Какво направиха те?

Авторите са взели β-карболин-1-пропионова киселина от E. longifolia и са проектирали серия от производни с „двоен“ фармакофор: едновременно въздействане върху транспортерите на пикочна киселина в бъбреците (за ускоряване на нейното отделяне) и върху инфламазома NLRP3 (ключов спусък на възпалението при подагра). В резултат на това съединение 32 се превръща в лидер: то потиска реабсорбцията на урат чрез URAT1, GLUT9 и OAT4 (т.е. действа като мощен урикозурик) и едновременно с това инхибира активирането на NLRP3, намалявайки освобождаването на IL-1β, основният „медиатор“ на болезнена атака.

Резултати в модели

• В миши модели на хиперурикемия, кандидатът намалява пикочната киселина сравнимо с фебуксостат и значително по-добре от лезинурад и бензбромарон; въпреки това, в тестове върху индивидуални мишени, IC₅₀ за URAT1 за „32“ е наполовина на тази на лезинурад (3,81 спрямо 6,88 μM).
• В плъши модел на остър подагрозен артрит, лекарството намалява NLRP3-медиираното възпаление.
• Безопасност: отрицателни hERG тестове за кардиотоксичност, перорална бионаличност при плъхове от ~53%, толерантност към дози над 1000 mg/kg при мишки и липса на увреждане на органи при дългосрочно приложение на високи дози. Това е по-добре от контролните лекарства, за които е известно, че имат проблемни профили.

Защо това е важно?

Днешната терапия на подаграта обикновено се разделя на две направления:

1. Дългосрочно намаляване на пикочната киселина (инхибитори на ксантин оксидазата като алопуринол или фебуксостат и урикозурици като URAT1 инхибитори).
2. Облекчаване на пристъпите (НСПВС, колхицин, стероиди).

Но класическите лекарства имат своите недостатъци: фебуксостат и алопуринол имат странични ефекти и са слаби при остри пристъпи; лезинурад имаше предупреждения за нефротоксичност, поради което в крайна сметка беше изтеглен от някои пазари. Така че една молекула, която едновременно премахва уратите и блокира възпалителната каскада NLRP3, е потенциален начин за намаляване на полифармацията, лекарствените взаимодействия и токсичността.

Малко контекст: какви са тези цели?

• URAT1/GLUT9/OAT4 са основните транспортни протеини, отговорни за реабсорбцията на пикочна киселина в бъбреците; тяхното блокиране увеличава екскрецията на урати.
• Инфламазомата NLRP3 е вътреклетъчен „сигнален възел“, който при излагане на кристали мононатриев урат задейства възпалителна каскада и освобождаването на IL-1β; това е, което прави пристъпа на подагра толкова силен.

Ограничения и какво следва

Важно е да се подчертае, че всички резултати са все още предклинични (мишки и плъхове). Поносимостта и ефикасността при хора все още не са тествани във фази I-III на клинични изпитвания, включително оценка на ефекта върху бъбреците и сърдечно-съдовите рискове при пациенти със съпътстващи заболявания, които са често срещани при подагра. Въпреки това, работата определя нова стратегия – рационално проектирана полифармакология, базирана на естествени скелети – и добавя обещаващ кандидат за по-нататъшно развитие към „портфолиото“.

Източник: Nature Communications, 12 август 2025 г.: Откриване на многоцелеви противоподагрозни агенти от Eurycoma longifolia Jack чрез фенотипен скрининг и структурна оптимизация.