Генът APOE4 е свързан с ранното начало на болестта на Алцхаймер

В скорошно проучване, публикувано в Nature Medicine, изследователи са изследвали влиянието на хомозиготността на APOE4 (съкращение от аполипопротеин E4) върху болестта на Алцхаймер (БА), използвайки патологичен, клиничен и биомаркерен анализ. Те са установили, че хомозиготите на APOE4 проявяват патология на БА и повишени нива на биомаркери на БА, започвайки от 55-годишна възраст, което представлява отделен вариант на БА и нова цел за терапия.

Болестта на Алцхаймер (БА) е свързана както с редки, така и с често срещани генетични варианти, които допринасят за нейната патогенеза. Мутации в гени като APP, PSEN1 и PSEN2 причиняват автозомно доминантна БА с ранно начало (ADAD), докато множество други гени увеличават риска от спорадична БА. APOE е значителен генетичен рисков фактор, като хомозиготите с APOE4 имат значително по-висок риск от деменция, свързана с БА, през целия живот в сравнение с хетерозиготите или неносителите. Въпреки това, предвидимостта на началото на симптомите при хомозиготите с APOE4 не е проучена задълбочено. Предсказуемата последователност от патологични, биомаркерни и клинични промени при генетично обусловената БА предоставя информация за патофизиологията на БА. Въпреки че предишни проучвания са оценявали ефекта на APOE върху промените в биомаркерите, малко са анализирали ефекта на дозата на гените върху категориите биомаркери на БА при хомозиготи с APOE4. Разбирането на тези генетични влияния може да помогне за разработването на индивидуализирани стратегии за превенция и подходи за лечение на астма.

Следователно, целта на това проучване беше да се оценят патологичните, клиничните и биомаркерните промени при индивиди с хомозиготност по APOE4, за да се определи дали те могат да бъдат класифицирани като отделен тип генетично обусловена деменция, потенциално представляваща едно от най-често срещаните моногенни заболявания.

Това проучване използва два отделни източника на данни за хора:

1. невропатологично проучване, което използва данни от донори на мозък от Националния координационен център за болестта на Алцхаймер (NACC) (n = 3297), и
2. in vivo анализ на пет клинични кохорти с различни биомаркери (n = 10 039).

Проучването включва лица от NACC с невропатологична оценка, данни за APOE хаплотип, клинична оценка и информация за възрастта при начало. Освен това, пет клинични кохорти включват данни от Инициативата за невроизобразяване на болестта на Алцхаймер, проучването A4, проучването ALFA, Регистъра за превенция на болестта на Алцхаймер в Уисконсин и проекта OASIS3. Тези кохорти обхващат различни биомаркери, с фокус върху предклиничната болест на Алцхаймер. При участниците са използвани всички налични данни за клинична диагноза и APOE хаплотип.

За биохимичен анализ бяха събрани измервания на биологични течности от 1665 участници в три центъра. Използвана е технологията Elecsys за анализ на цереброспиналната течност (CSF) Aβ1–42 и pTau181 и SIMOA (съкращение от single-molecule array) за плазмени pTau и NfL. Измерванията на Aβ1–40 не бяха налични в три центъра и съотношенията Aβ1–42 или Aβ1–40 не бяха включени.

За образна диагностика на мозъка, обемът на хипокампуса е оценен с помощта на T1-претеглена ЯМР (магнитно-резонансна томография) при 5108 участници. Освен това е извършена амилоидна ПЕТ (позитронно-емисионна томография) образна диагностика с помощта на различни трасери при 7490 участници, а 1267 участници са претърпели тау ПЕТ образна диагностика с флортауципир.

Освен това, в проучването са използвани различни статистически методи, включително хи-квадрат тестове, тестове на Крускал-Уолис, двойни сравнения, анализ на преживяемостта на Каплан-Майер, регресионен модел на Кокс и t-тест на Уелч.

В посморталните данни, хомозиготите APOE4 постоянно показват високи или междинни резултати за промени в невропатологията на AD във всички възрастови групи. In vivo анализът на биомаркери показа, че хомозиготите APOE4 имат значително по-високи нива на анормални биомаркери в сравнение с хомозиготите APOE3, започвайки от 55-годишна възраст, и с почти пълно проникване на анормални нива на биомаркери до 65-годишна възраст.

Хомозиготите с APOE4 показват по-ранно начало на симптомите на болестта на Алцхаймер (БА), леко когнитивно увреждане, деменция и смърт в сравнение с хомозиготите с APOE3. Предсказуемостта на времето за поява на симптомите при хомозиготите с APOE4 е сравнима с тази при индивиди с PSEN1 мутации и синдром на Даун.

Биомаркерите на AD при хомозиготи с APOE4 показват ранни аномалии, с промени в нивата на протеин Aβ1–42 в цереброспиналната течност (CSF) и Centiloid резултатите преди 50-годишна възраст. Повишаване на нивата на CSF и плазмения фосфорилиран тау (pTau) е наблюдавано в началото на 50-те години, приблизително 10–15 години преди началото на симптомите. Нивата на протеина на леката верига на неврофиламентите се повишават рязко, което показва невродегенерация, докато атрофията на хипокампуса започва по-рано, което предполага различна траектория на биомаркерите, свързани с APOE4. Интегрираното моделиране подчертава сходствата в промените в биомаркерите между хомозиготи с APOE4, ADAD и синдром на Даун, със забележителни разлики в атрофията на хипокампуса. Промените в биомаркерите в стадия на деменция с AD не показват значителни разлики между хаплотиповете на APOE, което предполага последователност в патологията, независимо от генотипа и възрастта. Освен това, ясни ефекти на генната доза са открити при хетерозиготи с APOE3 и APOE4 по отношение на невропатология, когнитивни промени, възраст при смърт и профили на биомаркери.

Въпреки мащабния анализ на хомозиготи с APOE4, изследването е ограничено от пристрастност при извадката, свързана с удобството, както и от вариабилността между наборите от данни, липсващи данни за Aβ1–40, дизайн на напречното сечение и предимно бели демографски данни на участниците. Бъдещите проучвания ще дадат приоритет на включването на разнообразни популации, за да се разбере напълно въздействието на APOE4 върху риска от AD.

В заключение, проучването предоставя убедителни доказателства, че хомозиготите с APOE4 представляват отделна генетична проява на болестта на Алцхаймер. Това откритие има значителни последици за общественото здраве, практиките за генетично консултиране на носителите и посоката на бъдещи изследователски инициативи.