Yondelis

Химиотерапевтична монопреработка с естествен произход, възпрепятстваща процеса на растеж и развитие на редица неоплазми. Активната съставка е трабектидин (тритетрахидроизохинолинов алкалоид, извлечен от морския воден организъм на аскидия).

Допълнителни съставки: тръстикова захар, калиев дихидроорфосфат, 0.1Н разтвор на фосфорна киселина, 0.1 М разтвор на калиев хидроксид.

Показания Yondelis

Рецидив на злокачествени новообразувания на яйчниците след химиотерапия с карбоплатин или цисплатин. Yondelis се предписва в комбинация с доксил.

Липосарком и лейомиосарком на меки тъкани с непоносимост към Ifos и препарати от антрациклинова група или в случай на неефективност. 

[1], [2], [3], [4]

Формуляр за освобождаване

Лиофилизиран прах за приготвяне на разтвор за интравенозни инфузии, опакован в стъклени флакони, съдържащ 1 mg активна съставка.

Фармакодинамика

Трабецектин подтиска процеса на трансфер на онкогенетичния код от дезоксирибонуклеаза към рибонуклеаза в клетките на туморите, което в резултат нарушава кръговото развитие на раковите клетки. Това води до нормализиране на неопластичната модификация на клетките и забавяне на растежа на неоплазмата. 

Тестовете ин витро и ин виво показват, че трабектедин предотвратява растежа на някои туморни клетки от човешки тумори, включително саркома, меланома, карцином на белия дроб, злокачествена неоплазма на гърдата и рак на яйчниците.

Прилагането му в комбинация с доксил значително подобрява ефективността на лекарствата. 

[5], [6], [7], [8]

Фармакокинетика

Продължителността на забележимо действие на част от трабактидин, инжектирана чрез метода на непрекъсната инфузия, е съизмерима с приложеното количество лекарство (до 1,8 mg / m 2). Фармакокинетичните параметри съответстват на многокамерния модел на разпределение с полуживот от 175 часа. Прилагането му веднъж на всеки три седмици не причинява натрупването му в кръвната плазма.

Yondelis се характеризира със значителен обем на разпределение (повече от 5000 литра), което съответства на голяма площ на разпределение в периферните тъкани. Лекарството се свързва добре с албумина; при плътност в кръвната плазма от 10 и 100 ng / ml, протеинът несвързан с протеините е съответно 2.23% и 2.72%.

Процесът на метаболизма е интензивен. При клинично значима плазмена плътност, активната съставка се окислява, главно поради изоензима CYP3A4, възможно е останалите ензими от семейството Р450 да участват в неговия метаболизъм. Активната реакция на втората фаза на метаболизма на трабектидин не се проследява.

Изхвърлянето на лекарството се извършва главно през червата, десет пъти по-малко отделено от бъбреците, непроменено - по-малко от 1%. Коефициентът на пречистване в цяла кръв е приблизително 35 литра на час (1/2 от чернодробния кръвен поток) - следователно, черният дроб улавя умерено количество от лекарството. Скоростта на пречистване на кръвната плазма от 28 до 49%. Това не се дължи на теглото на пациента, повърхността на тялото, възрастта и пола му.

Резултатите от клиничните проучвания показват, че бъбречната дисфункция почти няма ефект върху екскрецията на това лекарство и продуктите от неговия метаболизъм.

Наличието на чернодробна дисфункция може да намали скоростта на екскреция на трабектидин със съответно увеличение на плътността му в кръвната плазма.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Дозиране и администриране

Приготвяне на състава

Прахът във флакона се напълва с 20 ml вода за инжектиране и разтварянето се разтваря. Концентрацията на получената хомогенна смес е 50 g / ml, не трябва да е мътен, безцветен или с жълтеникавокафяв оттенък, без седимент. След това е необходимо да се разрежда сместа.

Ако изливане на сместа в централна вена (при използване на венозен катетър), тя се разрежда както следва: - спринцовка изпълнен с необходимия капацитет на получената смес, и пробива гумената запушалка на сместа от бутилка капкомер се инжектира в нея. За допълнително разреждане Yondelis използва физиологичен разтвор или изотоничен разтвор на d-глюкоза 5% с капацитет най-малко 0,5 литра (други разтвори не могат да разрежат това лекарство).

В случай на невъзможност за инфузия в централната вена - сместа се излива в периферната. В този случай се използва разреждане от не по-малко от 1 литър физиологичен разтвор или изотоничен разтвор на 5% глюкоза.

Ако се извършва сложна терапия с доксил, преди описаната процедура капковата система трябва да се изплакне добре с изотоничен разтвор на 5% d-глюкоза, тъй като доксилните остатъци не трябва да се смесват със солев разтвор.

Преди поставянето на капкомера, подготвените смеси се проверяват внимателно, за да се гарантира, че няма утайка и обезцветяване. Готовата смес може да се съхранява в продължение на 30 часа при температура на въздуха 25 ° C (но е по-добре да я използвате веднага). След повече от 30 часа сместа трябва да се изхвърли.

Yondelis е напълно съвместим с полимерните материали на системата за интравенозни инфузии, както и с титанови венозни катетри.

Дозиране на Yondelis

Сарком на съединителната тъкан - на всеки три седмици, прилаган интравенозно в продължение на 24 часа, доза от 1,5 mg на 1 m 2 телесна повърхност.

Злокачествен тумор на яйчниците с рецидиви - Yondelis се използва заедно с доксилум с интервал от три седмици. Лекарството се инжектира интравенозно в доза от 1,1 mg / m2 в продължение на три часа след инфузията на доксил (30 mg / m2 за един час).

Всички пациенти, за да предотвратят развитието на чернодробна недостатъчност, са предшестващи интравенозни глюкокортикостероиди за половин час преди всяка инфузия на Yondelis, но можете допълнително да обозначите антиеметиците. Дозата назначава лекуващия лекар поотделно.

Химиотерапията Jondelis се провежда само с правилните резултати от тестовете:

• абсолютният брой неутрофили (AFN) е не по-малък от 1,5 × 103 клетки / μl;
• броят на тромбоцитите не е по-малък от 100 × 10 клетки / μl;
• стойността на хемоглобина не е по-малка от 90 g / l;
• съдържанието на директен билирубин не е по-голямо от 5.1 mkmol / l;
• индексът на активност на фосфатазите не надвишава максималната стойност на нормата с 2,5 пъти (при по-голямо отклонение на този параметър, лекуващият лекар може да предпише допълнителни тестове);
• индексът на активност на аминотрансферазите не надвишава 2,5 пъти максималната стойност на нормата;
• стойността на албумина не е по-малка от 25 g / l;

Комплексната терапия се осъществява при скорост на прочистване на кръвта от креатинин най-малко 60 ml / min и индекс на активност на креатин киназа, който не надвишава максимум 2,5 пъти.

Повторете инфузията на това лекарство е необходимо, спазвайки горните условия. В противен случай химиотерапията се забавя до три седмици, докато резултатите от анализите се стабилизират в рамките на изискваните граници. Инфузиите на дозата са еднакви, при условие че няма нежелано действие на Yondelis върху други системи на организма III-IVst. (според класификацията на Националния институт по онкологични заболявания на Съединените щати).

Ако интоксикацията не премине повече от три седмици, тогава трябва да се анализира вероятността от приемане на лекарството.

Корекция на дозирането по време на химиотерапия

По време на първите две три седмици хода на индикатори за контрол на наркотиците фосфатаза kreatinfoskinazy, трансаминазите и билирубина плътността на всяка седмица и в следните курсове най-малко веднъж в интервалът между инжекциите.

Ако се появят някои от следните ефекти във всеки интервал между инфузиите, дозата на Yondelis следващия път се понижава до 1,2 mg / m2 - за монотерапия и 0,9 mg / m2 - за комплекс:

• агранулоцитоза по-малка от 0,5 × 10 10 клетки / μl, оставаща повече от пет дни или усложнена от повишаване на температурата или инфекция;
• намаляване на броя на тромбоцитите под 25 × 10 3 клетки / μl;
• плътността на билирубина е по-висока от максималната норма;
• индексът на активност на фосфатазите надвишава максималния максимум с повече от 2,5 пъти (различава се с отклонения в патологичните промени в скелетната система);
• индексът на активност на аминотрансферазите, надхвърлящ максималната стойност на нормата, е повече от 2,5 пъти и не се възстановява след три седмици;

Със сложно лечение (дозоксилната доза е намалена до 25 mg / m 2):

• индексът на активност на аминотрансферазите, надхвърлящ максимума на нормата, е повече от 5 пъти и не се възстановява за три седмици;
• всяка нежелана проява на III-IVst. Тежест (напр. Безсъние, анорексия, миалгия).

Увеличаването на досега намаленото поради доза интоксикация в следващите курсове на лекарството не се препоръчва. В случаите на наркоманиева интоксикация с едновременно благоприятно клинично въздействие, дозата се редуцира допълнително (монотерапия - до 1 mg / m 2, комплексно лечение - до 0,75 mg / m 2).

Ако има нужда от допълнително намаляване на дозата, трябва да се има предвид вероятността от преустановяване на лечението.

За да се елиминира токсичният ефект върху състава на кръвта, последващите курсове на лекарството включват фактори, стимулиращи колонията.

При пациенти в старческа възраст с неоплазми с различна локализация и онкогенеза няма значителни разлики в показателите за безопасност или ефикасност. Фактът, че пациентите принадлежат към различни възрастови групи не оказва влияние върху фармакокинетиката и не изисква промяна в дозировката.

Лечението на Yondelis на лица с чернодробна дисфункция не е напълно проучено. Не са налице точни предписания за началната доза на Yondelis за тази група пациенти, но при лечението им е необходимо да се коригира дозата, за да се елиминира рискът от хепатотоксичност.

Yondelis не се препоръчва при пациенти с бъбречна дисфункция и в детска възраст, защото неговото въздействие върху тези категории не е проучено.

[24], [25]

Употреба Yondelis по време на бременност

Бременни и кърмещи жени трябва да бъдат противопоказани. Това лекарство може да допринесе за възникването на вродени патологии.

Лицата на плодородна възраст при лечение с Yondelis трябва да използват контрацептиви по време и след лечението (пациенти - три месеца, мъже - 5 месеца).

Бременни жени, пациентът е длъжен незабавно да уведоми лекуващия лекар.

Противопоказания

Сенсибилизиране на съставките на Yondelis, интензивен инфекциозен процес.

С повишено внимание при случаи на чернодробна и / или бъбречна дисфункция, повишаване на индекса на креатин киназата, дисфункция на костния мозък.

[18], [19], [20]

Странични ефекти Yondelis

Много вероятно - агранулоцитоза, гадене, повръщане, повишена активност на аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза, анемия, слабост, намален брой тромбоцити, пълна липса на апетит, диария.

Понякога развитието на страничните ефекти води до смъртта на пациентите - при монотерапия с Yondelis (1,9% от случаите), при сложна терапия (0,9%). Смъртоносният резултат обикновено идва от комбинация от нежелани ефекти на лекарството, вкл. Рязък спад на еритроцити, левкоцити, тромбоцити, фебрилна агранулоцитоза (понякога - с септицемия), чернодробна, бъбречна или мултиорганна дисфункция и мускулна некроза.

Следва списък на страничните ефекти, приписвани на вероятността във връзка с употребата на това лекарство и наблюдавани най-малко 1% от случаите.

За сравнение честотата на нежеланите реакции:

• голяма вероятност (много често) - поне 0,1%,
• често (често) - поне 0,01 до 0,1%,
• рядко - най-малко 0,001% до 0,01%.

Анормални лабораторни показатели: голям процент на нарастване kreatinfoskinazy активност в серума (III-IV чл - 4%.), Повишена плътност креатинин, намалени плътност албумин; много често - загуба на тегло; в около една четвърт от случаите нивото на креатин киназата се увеличава в различни степени, по-малко от 1% от тях - в комбинация с мускулна некроза.

Отклонения от нормата на функциите на хематопоезата: висока вероятност от агранулоцитоза, намаляване на броя на тромбоцитите, еритроцити, левкоцити, анемия; често - фебрилна агранулоцитоза.

Агранулоцитозата най-често проявява хематологична интоксикация, този симптом от III и IV век. Е проследен съответно в 19% и 8% от курсовете на Yondelis. Агранулоцитозата е обратима, с малко или никаква треска и / или ендемия.

Намаляването на броя на тромбоцитите се проследява съответно на 3% и по-малко от 1% от курсовете. Проявите на кръвоизлив, които са възникнали поради това, са по-малко, отколкото при 1% от пациентите, лекувани само с Yondelis.

Намаляване на хемоглобина - само при лечение с Yondelis и в комплекс при 93% и 94% от пациентите, съответно. Този симптом на III и IV ст. Е проследен съответно в 3% и 1% от курсовете.

Отклонения от нормалните функции на храносмилателната система: висока вероятност гадене (III-IV st.- 6%), повръщане (III-IV st.- 6,5%), запек - (III-IV чл по-малко от 1%.) често - диария (III-IV чл -. По-малко от 1%), стоматит (III-IV чл -. По-малко от 1%), и в епигастриума коремна болка, лошо храносмилане.

Анормални функции хепатобилиарната система: висока вероятност за повишаване на нивото на билирубина. (III V - 1%), повишена аланин аминотрансфераза активност (III V - 38%, IV V - 3% ..), аспартат аминотрансфераза (III st.- 44%, IV st.- 7%), отклонение от нормата на алкална фосфатаза и гама-глутамил трансфераза.

Индексът на билирубина нарасна до максимум за около седмица, още една седмица беше достатъчна, за да се нормализира. Част от нежеланите последствия под формата на жълтеница, уголемяване на черния дроб и болка в нейния район, както и част от починалия поради нарушения на чернодробната активност на пациентите, не надхвърля 1%.

Случайно увеличение на интензитета на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансфераза III ст. Е установено при 12% и 20% от курсовете, а IV - съответно с 1% и 2%. Периодът на достигане на най-високия индекс е пет дни. В повечето случаи индексът на активност на тези ензими намалява приблизително до две седмици до Ist. Или до нормалната стойност, при по-малко от 2% от циклите - процесът на нормализация леко надвишава три седмици. Увеличаването на броя на инфузиите в пациента допринесе за тенденцията към нормализиране на ензимната активност.

Отклонения от нормата на функциите на нервната система: по-голяма вероятност от главоболие; често - сензорна полиневропатия, паратрексия, замайване, парестезия, безсъние.

Отклонения от нормата на функциите на сърдечно-съдовата система: висока вероятност за хипотония, прилив на кръв.

Отклонения от нормата на функциите на дихателната система: висока вероятност от задух (III-IV ст. - 2%), кашлица.

Отклонения от норма на кожните функции: висока вероятност от загуба на коса (при монотерапия - 3%).

Отклонения от нормата на функциите на мускулно-скелетната система: чести болки в долната част на гърба, както и ставни и мускулни.

Отклонения от нормата на метаболитните функции: голяма вероятност за липса на апетит (III-IV ст. - по-малко от 1%); често дехидратация, намаляване на съдържанието на калий в кръвта.

Други нежелани реакции: голяма вероятност за слабост (степен III-IV - 9%), повишена умора (степен III-IV - 1%); често - добавянето на вторични инфекции, повишена температура, периферен оток, локални реакции към приложението на трабектидин.

Според резултатите от проучванията след регистрацията имаше малко епизоди на лекарството, които се вкарваха в тъканта с тяхното некротизиране и необходимостта от хирургично отстраняване на тези тъканни места.

Понякога се наблюдава проява на остра чернодробна дисфункция (включително смъртоносни случаи) при пациенти на фона на тежка съпътстваща клиника с инфузии с трабекадин.

Рискови фактори, които вероятно допринасят за значително повишаване на токсичните свойства на трабектидин, отбелязани в тези ситуации:

• дозировката на лекарството не отговаря на препоръчаното;
• реакцията с конкурентни биоси от изоензима на CYP3A4 или неговите инхибитори е вероятно;
• Няма профилактична терапия (дексаметазон).

[21], [22], [23]

Свръх доза

Информация за ефектите на дозите Yondelis, превишаваща препоръчваната, оскъдна. Основните симптоми, които се очаква от това са токсични ефекти върху храносмилателния тракт и черния дроб, както и потискане на костния мозък.

Защото досега не е открит специфичен антидот за това лекарство, в случай на превишаване на препоръчваната доза, е необходимо редовно да се наблюдава доброто състояние на пациента и при необходимост да се осигури симптоматична помощ.

[26], [27], [28], [29]

Взаимодействия с други лекарства

Задача с медикаменти 450 инактивиращи цитохром CYP3A4 изоформа (основна метаболитен процес Yondelis катализатор) може да забави отделянето на активната съставка на лекарството и да се повиши концентрацията му в кръвта. Ако едновременно използване на Yondelis с апрепитант, флуконазол, ритонавир, кетоконазол и кларитромицин, и др., Наложено от необходимостта да се наблюдава редовно токсичност.

Изследванията на фармакокинетиката предполагат, че натрупването на трабактидин се увеличава при комбинирана употреба с дексаметазон (с 19%).

При съвместна употреба с рифампицин, фенобарбитал, препарати, съдържащи жълт кантарион, индуциращи изоформата на цитохром 450 CYP3A4, се увеличава скоростта на пречистване на трабектидин.

Задача с лекарства, потискащи мултилекарствена резистентност протеин, например, циклоспорин, влияе на разпределението и / или отделянето на трабектедин (обаче такива комбинации трябва да се използва с внимание).

 Активната съставка на Jondelis при лабораторни условия не показва активиращи или забавящи свойства по отношение на основните изоформи на цитохром Р450.

По време на проучването фармакокинетичните параметри на кръвната плазма, използващи Doxil (30 mg / m 2) едновременно с Yondelis (1,1 mg / m 2), са подобни на тези на Doxil в монотерапия.

Едновременното приложение с фенитоин не е показано, тъй като може да доведе до повишени гърчове.

Съвместната употреба с живи атенюирани ваксини не е показана.

По време на лечението не трябва да пиете алкохол. Чернодробната интоксикация се увеличава. 

[30], [31], [32]

Условия за съхранение

Съхранявайте в съответствие с температурния режим от 2-8 ° С. Пазете от деца. 

[33]

Срок на годност

Не повече от 3 години.

[34]