Транквилизатори

Транквилизаторите са клас лекарства, които първоначално обединяват средства, предназначени предимно за лечение на тревожни симптоми и нарушения на съня. Липсата както на антипсихотичен ефект, така и на способността да причиняват екстрапирамидни разстройства в диапазона на психофармакологичната активност, послужи като основа за изолирането им от други психотропни лекарства. По химична структура транквилизаторите са представени главно от производни на бензодиазепин, глицерол, триоксибензоена киселина; производни на азапирон и редица други химични съединения.

Механизъм на действие на бензодиазепиновите производни

Механизмът на действие на бензодиазепиновите производни става известен през 1977 г., когато в централната нервна система са открити и локализирани бензодиазепинови рецептори, които са пряко свързани с GABA, един от основните инхибитори на невротрансмитерните системи. Когато GABA се свърже със своите рецептори, се отварят хлоридните йонни канали и те навлизат в неврона, което формира неговата устойчивост на възбуждане. GABA е активна главно в следните части на мозъка: звездовидни интерневрони в кората на полукълбата, стриатални аферентни пътища на globus pallidus и substantia nigra и клетки на Purkinje на малкия мозък. Бензодиазепиновите транквиланти имат GABAергичен ефект, т.е. стимулират производството на този невротрансмитер и улесняват GABAергичното предаване на пре- и постсинаптично ниво.

Клинични ефекти на бензодиазепиновите производни

Клиничните ефекти на бензодиазепиновите производни включват 6 основни: транквилизиращ или анксиолитичен, седативен, централен мускулен релаксант, антиконвулсивен или антиконвулсивен, хипнотичен или хипнотичен, вегетативно стабилизиращ и 2 по избор: тимоаналептичен, антифобичен. Степента на изразяване на различните ефекти в спектъра на психотропната активност на различните бензодиазепинови производни не е еднаква, което формира индивидуалния профил на определено лекарство.

Употребата на бензодиазепинови производни е препоръчителна при явления на дезадаптация, причинени от тревожност. Употребата на тези лекарства не се препоръчва в случаите, когато тежестта на тревожността е ниска и не надхвърля нормалната реакция на стресова ситуация. При терапията на ситуационна, остро развита тревожност се предпочитат лекарства с ниска потентност и дълъг полуживот, което намалява риска от лекарствена зависимост и симптоми на абстиненция, по-специално диазепам (не повече от 30 mg/ден). Продължителността на курса се определя от времето на излагане на стресовия фактор, допринесъл за развитието на тревожност. При лечението на тревожност в контекста на соматични заболявания се използват същите лекарства.

Най-изразеният ефект на бензодиазепиновите производни при лечението на панически атаки се наблюдава при условие, че те не са съпроводени с персистиращи реакции на избягване на ситуацията от страна на пациентите. Бързото начало на анксиолитичния ефект позволява пълно облекчаване на паническа атака или нейното предотвратяване, ако лекарството се приеме непосредствено преди ситуационно значимо събитие. Предвид високата честота на рецидивите, на повечето пациенти се предписва комбинирана терапия или прием на няколко лекарства с последователна промяна по време на курса. Въпреки относително по-голямата безопасност на дългодействащите лекарства, терапевтичната им доза може да бъде толкова висока, че да предизвика прекомерен седативен ефект. При наличие на симптоми на депресия в структурата на паническото разстройство, антидепресантите се използват в комбинирана терапия, като се дава предимство на селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин.

При лечението на генерализирано тревожно разстройство, което според различни данни има по-висока степен на коморбидност с голямо депресивно разстройство, отколкото с други тревожни разстройства, целевите симптоми са такива клинични явления на тревожност, специфични за тази нозология, като мускулно напрежение, хиперактивност на автономната нервна система и повишено ниво на будност. В повечето случаи на тази патология бензодиазепиновите производни се използват заедно със SSRI и антидепресанти с двойно действие (селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин). Освен това, както при монотерапия с бензодиазепинови производни, така и при комбинирана употреба, ефикасността и безопасността са по-високи при продължителни лекарства с дълъг полуживот. Напротив, при използване на мощни лекарства с кратък T1/2 (например алпразолам), рискът от лекарствена зависимост и рецидиви на тревожност в интервалите между дозите се увеличава. Препоръчително е да се използват 15-30 mg/ден диазепам или друго лекарство в еквивалентна доза. Като правило, дългосрочната терапия (6 месеца или повече) е ефективна и безопасна при повечето пациенти, въпреки че дозата на лекарството трябва да се намали, като се следи за евентуална поява на симптоми на тревожност.

Бензодиазепиновите производни не се считат за лекарства по избор при лечението на прости фобии във всички случаи, с изключение на антиципаторна тревожност, когато диазепам (10-30 mg/ден) може да се използва за противодействие на фобийните стимули. Поведенчески ориентираната психотерапия вероятно трябва да бъде основата на лечението на тази патология.

При лечението на обсесивно-компулсивни разстройства, бензодиазепиновите производни са по-малко ефективни от SSRIs и селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин в комбинация с психотерапия.

Соматоформните разстройства, протичащи като изолирана дисфункция на определени органи, подлежат на терапия с бензодиазепинови производни само ако се вземе предвид прякото влияние на тези агенти върху различни вегетативни и алгични компоненти на патологичното състояние. Освен това, ефективността на бензодиазепиновите производни е значително по-висока при водещи вегетативни симптоми, отколкото при изолирани алгични симптоми.

Въпреки широкото клинично приложение на бензодиазепинови производни при депресивни състояния, тяхната собствена антидепресивна активност е ниска дори в случаите, когато тревожността е ясно налице в клиничната картина (тревожно-депресивни разстройства). При такива пациенти бензодиазепиновите производни трябва да се използват само като съпътстваща терапия за засилване на активността на антидепресантите. С други думи, терапията за тревожна депресия започва с прием на антидепресанти и за периода, необходим за развитие на терапевтичния им ефект, допълнително се предписва курс с транквиланти с продължителност 1-4 седмици. Специално място в терапията на депресивните разстройства заемат безсънията, резистентни на антидепресантна терапия. В такива случаи е показано по-продължително приложение на бензодиазепинови производни (диазепам, феназепам в средни терапевтични дози).

В случаи на хипертимия и плитка мания, приложението на бензодиазепинови производни спомага за намаляване на безсънието, раздразнителността, гнева и усещанията за физически дискомфорт, свързани с маниакален афект.

При лечението на шизофрения, транквилантите се използват в комплекс от психотропни ефекти като адювантни средства, предназначени за облекчаване на психотична тревожност и за намаляване на проявите на невролептична акатизия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакокинетика на бензодиазепиновите производни

Повечето бензодиазепини се абсорбират напълно при перорален прием, като пиковите плазмени концентрации на тези съединения се достигат в рамките на няколко часа. Метаболитното превръщане на бензодиазепиновите производни се осъществява в черния дроб под действието на цитохромите P450 (CYP) 3A4, 3A7 и CYP 2C19. Повечето лекарства от тази група (алпразолам, диазепам, медазепам, хлордиазепоксид) образуват активни метаболити, което значително увеличава техния полуживот. Съединенията, които не образуват активни метаболити (оксазепам, лоразепам), веднага се свързват с глюкуронова киселина и бързо се елиминират от организма, което обяснява значително по-добрата им поносимост и по-ниския риск от лекарствени взаимодействия. Въз основа на продължителността на полуживота, бензодиазепиновите производни се разделят на дългодействащи лекарства (T1/2 повече от 20 часа): хлордиазепоксид, диазепам и медазепам; бързодействащи (T1/2 по-малко от 5 часа); среднодействащи (T1/2 от 5 до 20 часа); лоразепам, бромазепам, оксазепам и др.

Характеристики на транквиланти, производни на бензодиазепините

Знак	Краткодействащи бензодиазепинови производни	Дългодействащи бензодиазепинови производни
Потентност	Висок	Ниско
Честота на приложение през деня	4 пъти на ден (на всеки 4-6 часа)	2 или 1 път на ден
Появата на тревожност в интервалите между дозите	Често	Рядко
Кумулация	Минимално или никакво	Типично за повечето лекарства
Седация	Липсва или е леко изразен	Лека до умерена тежест
Възобновяване на състоянието на тревожност	Често	Рядко
Риск от развитие на пристрастяване	Високо	Незначителен
Време на поява на симптомите на абстиненция	1-3 дни	4-7 дни
Продължителност на синдрома на абстиненция	2-5 дни	8-15 дни
Тежест на синдрома на абстиненция	Изразено	Лека до умерена тежест
Появата на парадоксално действие	Често	Рядко
Образуване на антероградна амнезия	Често	Рядко
Интрамускулно инжектиране	Бързо усвояване	Бавно усвояване
Риск от усложнения при интравенозно приложение	Незначителен	Високо с струйно впръскване
Наличие на активни метаболити	Няма или минимално	Голям брой

Класификация на транквиланти

Основните групи транквиланти, разделени според механизма им на действие, са показани в таблицата.

Класификация на транквиланти по механизъм на действие (Воронина Середенин С.В., 2002)

Механизъм на действие	Представители
Традиционни анксиолитици
Директни агонисти на GABAA-бензодиазепиновия рецепторен комплекс	Бензодиазепинови производни: с преобладаване на действителния анксиолитичен ефект (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам и др.); с предимно хипнотичен ефект (нитразепам, флунитразепам); с предимно антиконвулсивно действие (клоназепам)
Лекарства с различни механизми на действие	Препарати с различни структури: мебикар, мепробамат, бенактизин, бензоклидин и др.
Нови анксиолитици
Частични агонисти на GABA-бензидиазепиновия рецептор, вещества с различен афинитет към субединиците на бензодиазепиновия рецептор и GABA рецептора	Абекарнил, имидазолиридини (алидем, золидем), имидазобензодиазепини (имидазенил, бретазенил, флумазенил), дивалон, гидазепам
Ендогенни регулатори (модулатори) на GABA-бензодиазепиновия рецепторен комплекс	Фрагменти от ендосепини (по-специално, DBI - инхибитор на свързване с диазепам), бета-карболови производни (амбокарб, карбацетам), никотинамид и неговите аналози

[ 10 ], [ 11 ]

Небензодиазепинови анксиолитици

Въпреки факта, че бензодиазепиновите производни заемат водеща позиция по отношение на степента на изучаване и широтата на приложение, други анксиолитици също се използват в медицинската практика.

Афобазол (INN: морфоиноетилтиоетоксибензимидазол) е местно фармакологично лекарство от групата на анксиолитиците, първото в света селективно лекарство против тревожност от небендиазепинова серия. Афобазол е лишен от страничните ефекти на бензодиазепиновите производни: хипноседативно действие, мускулен релаксиращ ефект, нарушения на паметта и др.

Афобазол има анксиолитичен ефект с активиращ компонент, който не е съпроводен с хипноседативни ефекти (седативният ефект на афобазол се открива в дози, 40-50 пъти надвишаващи ED50 за анксиолитичен ефект). Лекарството няма мускулни релаксанти, отрицателно въздействие върху паметта и вниманието; не се формира лекарствена зависимост и не се развива синдром на абстиненция. Намаляване или елиминиране на тревожността (безпокойство, лоши чувства, страхове, раздразнителност), напрежението (плахост, плачливост, чувство на безпокойство, невъзможност за релаксация, безсъние, страх), а следователно и соматични (мускулни, сензорни, сърдечно-съдови, респираторни, стомашно-чревни симптоми), вегетативни (сухота в устата, изпотяване, замаяност) и когнитивни (затруднена концентрация, отслабена памет) нарушения се наблюдават след 5-7 дни лечение с афобазол. Максималният ефект се проявява до края на 4 седмици лечение и се запазва в посттерапевтичния период средно 1-2 седмици.

Лекарството е показано за употреба при лечение на невротични разстройства. Особено препоръчително е Афобазол да се предписва на хора с предимно астенични черти на личността под формата на тревожна подозрителност, несигурност, повишена уязвимост и емоционална лабилност, склонност към емоционално-стресови реакции.

Афобазол е нетоксичен (LD50 при плъхове е 1,1 g, а ED50 е 0,001 g). Полуживотът на афобазол при перорално приложение е 0,82 h, средната максимална концентрация (Cmax) е 0,130±0,073 μg/ml, а средното време на задържане на лекарството (MRT) е 1,60±0,86 h. Афобазол се разпределя интензивно в добре кръвоснабдените органи. Приема се перорално след хранене. Оптималната единична доза на лекарството е 10 mg, дневната доза е 30 mg, разделена на 3 приема през деня. Продължителността на курса на лечение с лекарството е 2-4 седмици. При необходимост дозата може да се увеличи до 60 mg/ден.

Бензоклидинът инхибира активността на кортикалните неврони и ретикуларната формация на мозъчния ствол, намалява възбудимостта на вазомоторния център и подобрява мозъчното кръвообращение. Това лекарство се използва за лечение на тревожни разстройства, включително тревожно-депресивни състояния (особено леки и такива, свързани с мозъчно-съдова недостатъчност). Освен това, бензоклидинът се предписва на пациенти в напреднала възраст с атеросклероза с мозъчни нарушения, артериална хипертония и пароксизмална тахикардия.

Хидроксизинът е блокер на централните М-холинергични рецептори и H1 рецепторите. Изразеният седативен и умерен анксиолитичен ефект е свързан с потискане на активността на някои подкоркови структури на централната нервна система. Хидроксизинът се характеризира с достатъчно бързо развитие на анксиолитично действие (през първата седмица от лечението), липса на амнестичен ефект. За разлика от бензодиазепините, при продължителна употреба хидроксизинът не предизвиква пристрастяване и зависимост, не са наблюдавани синдроми на отнемане или ребаунд.

Бенактизин е дифенилметаново производно, анксиолитичният ефект на лекарството се дължи на обратимото блокиране на централните М-холинергични рецептори. Поради изразения ефект върху централните холинергични структури, бенактизин се класифицира като централен антихолинергик. Ефектът върху централната нервна система се проявява клинично с успокояващ ефект, потискане на конвулсивния и токсичния ефект на антихолинестеразните и холиномиметичните вещества, засилено действие на барбитурати и други хипнотици, аналгетици и др. В момента, поради наличието на ефективни транквиланти, както и поради нежелани странични ефекти, свързани с атропиноподобно действие (сухота в устата, тахикардия, мидриаза и др.), бенактизин практически не се използва като анксиолитик.

Представители на третото поколение анксиолитици са буспирон, оксиметилетилпиридин сукцинат (мексидол) и др. Анксиолитичният ефект на мексидола е свързан с неговия модулиращ ефект върху мембраните, включително GABA рецепторния комплекс, и се проявява чрез подобрение на синаптичното предаване.

Буспиронът е частичен агонист на серотониновите рецептори, има висок афинитет към серотониновите 5-HT1a рецептори. Механизмът на действие не е напълно изяснен. Известно е, че буспиронът намалява синтеза и освобождаването на серотонин, активността на серотонинергичните неврони, включително в дорзалното ядро на рафе. Освен това, той селективно блокира (антагонист) пре- и постсинаптичните D2-допаминови рецептори (умерен афинитет) и увеличава скоростта на възбуждане на допаминовите неврони на средния мозък. Някои данни показват, че буспиронът има ефект върху други невротрансмитерни системи. Той е ефективен при лечението на смесени тревожно-депресивни състояния, панически разстройства и др. Анксиолитичният ефект се развива постепенно, появява се след 7-14 дни и достига максимум след 4 седмици. За разлика от бензодиазепините, буспиронът няма седативен ефект, не повлиява негативно психомоторните функции, не предизвиква толерантност, лекарствена зависимост и симптоми на абстиненция, и не потенцира ефектите на алкохола.

В допълнение към лекарствата, принадлежащи към анксиолитичната група, лекарства от други фармакологични групи имат антитревожен ефект в различна степен: някои TNF-адреноблокери (пропранолол, окспренолол, ацебутолол, тимолол и др.), алфа-адреномиметици (клонидин). По този начин, пропранололът е ефективен при лечението на тревожни състояния, свързани с хиперреактивност на симпатиковата нервна система и съпроводени с изразени соматични и вегетативни симптоми, клонидинът има способността да намалява соматовегетативните прояви при синдрома на отнемане на опиоидна зависимост.

В момента продължава интензивното търсене на нови лекарства с анксиолитично действие и същевременно по-безопасни и по-ефективни от съществуващите лекарства. Скринингът на бензодиазепиновите производни е насочен към идентифициране на най-селективно действащите лекарства с най-изразено анксиолитично действие с минимални странични ефекти. Търсенето се провежда и сред вещества, които повлияват серотонинергичното предаване, антагонисти на възбуждащи аминокиселини (глутамат, аспартат) и др.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Странични ефекти на транквиланти

В ранния етап на терапията най-значимият ефект се счита за седативния, който изчезва самостоятелно в рамките на няколко седмици с развитието на анксиолитичния ефект. Също така, при употреба на стандартни дози лекарства, поради индивидуална чувствителност, могат да се появят объркване, атаксия, възбуда, екзалтация, преходна хипотония, замаяност и стомашно-чревни нарушения.

Психическата дезинхибираност е най-сериозният страничен ефект на бензодиазепиновите производни, характеризиращ се с враждебност, дисфория и загуба на контрол върху собствените действия. Водещата роля на алкохола в тяхното развитие е доказана при едновременно приложение с бензодиазепинови производни. Честотата на тези разстройства е по-малка от 1%.

Когнитивно увреждане се наблюдава при пациенти, които приемат минимални терапевтични дози бензодиазепинови производни за продължителен период от време. Качеството на зрително-пространствените дейности намалява и вниманието се влошава. Като правило самите пациенти не забелязват това.

Предозиране с транквиланти

Няма съобщени случаи на фатално предозиране. Дори при инжектиране на големи дози, възстановяването настъпва сравнително бързо и без тежки последици. При комбиниране с големи дози депресанти на ЦНС от други групи, тежестта на интоксикацията зависи в по-голяма степен от вида и количеството на съпътстващото вещество, отколкото от концентрацията на бензодиазепинови производни в кръвта.

При предписване на бензодиазепинови производни се обръща специално внимание на личностните черти и поведенческия профил на пациента, което помага да се избегнат случаи на злоупотреба с тези лекарства.

Характеристики на лица, приемащи бензодиазепинови транквиланти за лечение и употребяващи тези лекарства за немедицински цели

Лица, приемащи бензодиазепинови производни с терапевтична цел	Лица, приемащи бензодиазепинови производни за токсикоманични цели
По-често жени на 50 и повече години	Най-често мъже на възраст 20-35 години
Бензодиазепиновите производни се приемат по лекарско предписание и под лекарско наблюдение за конкретно заболяване.	Те приемат бензодиазепинови производни по лекарско предписание или без рецепта, но не за конкретно заболяване, а самостоятелно си предписват лекарства с цел изкуствена стимулация.
Обикновено се приема само в предписани дози. Приемат се само бензодиазепинови производни.	Превишаване на препоръчителните дози. Обикновено се злоупотребява с няколко лекарства, като бензодиазепиновите производни се приемат в комбинация с алкохол, наркотични вещества и др.
Толерантността обикновено не се развива	Толерантността обикновено се развива бързо и пациентите са склонни да увеличат дозата, за да постигнат желания ефект.
Те са обременени от седативния ефект на бензодиазепиновите производни. Рядко приемат диазепам в дози, надвишаващи 40 mg/ден (или други еквивалентни лекарства и дози). Рискът от развитие на изразен синдром на абстиненция е незначителен. Приемът на лекарствата не причинява значителни соматични или социални проблеми. Не се стремят да получават рецепти незаконно.	Те се стремят да потенцират седативния ефект на бензодиазепиновите производни. Често приемат диазепам в доза от 80-120 мг/ден или повече. Често имат тежък синдром на абстиненция. Употребата на наркотици води до здравословни и социални проблеми. Често се снабдяват с лекарства и рецепти за тях незаконно.

Синдром на отнемане

Всички бензодиазепинови производни могат да причинят синдром на абстиненция в различна степен. Това патологично състояние обикновено се проявява под формата на различни стомашно-чревни нарушения, хиперхидроза, тремор, конвулсии, тахикардия, сънливост, замаяност, цефалгия, хиперакузис, раздразнителност.

В някои случаи, при рязко прекъсване на терапията, се наблюдават тежки симптоми като тежка и продължителна депресия, остро развиващи се психотични състояния, халюцинации, опистотонус, хореоатетоза, миоклонус, делириумни състояния с кататонични епизоди и др.

Синдромът на отнемане е рядък, ако курсът на терапия с бензодиазепинови производни не надвишава 3-4 седмици. Феномените на отнемане включват и така наречените интердозови симптоми или симптоми на пробив - възобновяване на симптомите между дозите бензодиазепинови производни (адаптирано от данни на Американската психиатрична асоциация, 1990 г.). При прекратяване на лечението с бензодиазепинови производни е важно да се спазват следните основни препоръки.

• Разработете ясна схема за терапевтично приложение на лекарството, за да избегнете злоупотребата с него.
• Важно е правилно да се прецени балансът между ползите и възможните отрицателни аспекти на лечението.
• Постепенно намалете дозата, като внимателно наблюдавате за евентуални симптоми на абстиненция.
• Решете въпроса за алтернативно лечение (психотерапия, поведенческа терапия или медикаменти).
• Необходимо е да се поддържа дух на сътрудничество в отношенията с пациента, за да се засили спазването на предписанията.

Общата препоръка за намаляване на дневната доза бензодиазепинови производни, за да се избегне появата на синдром на абстиненция, е възможността за сравнително бързо намаляване с 50% от дозата, приемана от пациента; последващото намаляване обаче трябва да се извършва по-бавно (с 10-20% от новата доза на всеки 4-5 дни).