Синдром на хиперимуноглобулинемия Е с повтарящи се инфекции: симптоми, диагноза, лечение

Хипер-IgE синдромът (HIES) (0MIM 147060), наричан преди това синдром на Job, се характеризира с рецидивиращи инфекции, предимно със стафилококова етиология, груби черти на лицето, скелетни аномалии и значително повишени нива на имуноглобулин Е. Първите двама пациенти с този синдром са описани през 1966 г. от Дейвис и колеги. Оттогава са описани повече от 50 случая с подобна клинична картина, но патогенезата на заболяването все още не е установена.

Патогенеза

Молекулярно-генетичната природа на HIES понастоящем е неизвестна. Повечето случаи на HIES са спорадични, като в много семейства се установява автозомно-доминантно унаследяване, а в някои семейства - автозомно-рецесивно. Последните проучвания показват, че генът, отговорен за автозомно-доминантния вариант на HIES, е локализиран на хромозома 4 (в проксималния регион на 4q), но тази тенденция не се наблюдава в семейства с рецесивно унаследяване.

Многобройни проучвания, изследващи имунологичните дефекти при HIES, са открили аномалии в неутрофилния хемотаксис, намалено производство и отговор към цитокини като IFNr и TGFb, както и нарушен специфичен отговор към Т-зависими антигени като Candida, дифтериен и тетаничен токсоиди. Много доказателства подкрепят дефект в Т регулацията, особено такъв, който причинява прекомерно производство на IgE. Високите нива на IgE обаче сами по себе си не обясняват повишената податливост към инфекции, тъй като някои атопични индивиди имат подобно високи нива на IgE, но не страдат от тежките инфекции, характерни за HIES. Освен това, нивата на IgE не корелират с тежестта на клиничните прояви при пациенти с HIES.

Симптоми

HIES е мултисистемно разстройство с различна степен на дисморфични и имунологични аномалии.

Инфекциозни прояви

Типични инфекциозни прояви на HIES са абсцеси на кожата, подкожната тъкан, фурункулоза, пневмония, отит и синузит. Гнойните инфекции при пациенти с HIES често се характеризират със „студен“ ход: няма локална хиперемия, хипертермия и синдром на болка. Повечето случаи на пневмония имат усложнен ход; в 77% от случаите пневмоцелите се образуват след пневмония, което може погрешно да се интерпретира като поликистозна белодробна болест. Най-честият причинител на инфекциите е Staphylococcus aureus. Освен това се наблюдават инфекции, причинени от Haemophilus influenzae и Candida. Пневмоцелите могат да бъдат инфектирани с Pseadomonas aeruginosa и Aspergillus fumigatus, което усложнява лечението им.

Хроничната кандидоза на лигавиците и ноктите се среща в приблизително 83% от случаите. Рядко инфекциозно усложнение на HIES е пневмонията, причинена от Pneumocystis carinii, както и висцерална и дисеминирана белодробна кандидоза, кандидозен ендокардит, криптококова инфекция на стомашно-чревния тракт и криптококов менингит, микобактериални инфекции (туберкулоза, BCG).

Неинфекциозни прояви

По-голямата част от пациентите с HIES имат различни скелетни аномалии:

• характерни специфични черти на лицето (хипертелоризъм, широк носов мост, широк чип нос, лицева скелетна асиметрия, изпъкнало чело, дълбоко поставени очи, прогнатизъм, високо небце). Характерният лицев фенотип се формира при почти всички пациенти до пубертета;
• сколиоза;
• хипермобилност на ставите;
• остеопороза, водеща до склонност към фрактури на костите след леки наранявания;
• нарушения в смяната на зъбите (късно изригване на млечните зъби и значително забавяне или липса на самостоятелна смяна на зъбите).

Кожни лезии, наподобяващи умерен до тежък атопичен дерматит, се наблюдават при много пациенти, често от раждането. Пациентите с HIES обаче имат нетипични локализации на дерматит, като гърба или скалпа. Не се наблюдават респираторни прояви на алергия.

Няма надеждна информация за предразположеността на пациенти с HIES към автоимунни и туморни заболявания, но са описани случаи на развитие на системен лупус еритематозус, системен васкулит, лимфом, хронична еозинофилна левкемия и белодробен аденокарцином.

Диагностика

Тъй като не са установени генетични дефекти, диагнозата се основава на комбинация от типичната клинична картина и лабораторни данни. Характерни са нивата на IgE над 2000 IU; описани са пациенти с нива на IgE до 50 000. Почти всички пациенти имат еозинофилия (често от раждането); като правило броят на еозинофилите надвишава 700 клетки/μl. С възрастта серумните концентрации на IgE и броят на еозинофилите в периферната кръв могат да намалеят значително. Повечето пациенти имат нарушено производство на антитела след ваксинация. Броят на Т и В лимфоцитите обикновено е нормален; често се наблюдава намаляване на броя на CD3CD45R0+ лимфоцитите.

Лечение

Патогенетична терапия за HIES не е разработена. Използването на почти всяка профилактична антистафилококова антибактериална терапия предотвратява появата на пневмония. Дългосрочната парентерална антибактериална и противогъбична терапия се използва за лечение на инфекциозни усложнения, включително абсцеси на кожата, подкожната тъкан, лимфните възли и черния дроб.

Хирургичното лечение на абсцеси се използва рядко. Въпреки това, в случай на дългогодишни (повече от 6 месеца) пневмоцеле, се препоръчва хирургично лечение поради риска от вторична инфекция или компресия на органи.

Дерматитът се лекува с локални средства, а в тежки случаи - с ниски дози циклоспорин А.

Има ограничен опит с трансплантации на костен мозък при пациенти с HIES, но той не е много обнадеждаващ - всички пациенти са претърпели рецидив на заболяването.

Имунотерапевтични средства като интравенозен имуноглобулин и IFNr също не са показали клинична ефективност при HIES.

Прогноза

С използването на профилактична антибактериална терапия, пациентите оцеляват до зряла възраст. Основната цел на терапията е предотвратяване на хронично белодробно увреждане, което е с инвалидизиращ характер.