Регулиране на хормоналната секреция на тестисите

Важната физиологична роля на тестисите обяснява сложността на подреждането на техните функции. Три хормона на предната хипофизна жлеза имат пряко влияние върху тях: фоликулостимулиращ хормон, лутеинизиращ хормон и пролактин. Както вече беше отбелязано, LH и FSH са гликопротеини, състоящи се от 2 полипептидни субединици, като α-субединицата и в двата хормона (и TSH) е една и съща, а биологичната специфичност на молекулата се определя от β-субединицата, която придобива активност след свързване с α-субединицата на всеки животински вид. Пролактинът съдържа само една полипептидна верига. Синтезът и секрецията на лутеинизиращ хормон и фоликулостимулиращ хормон от своя страна се контролират от хипоталамичния фактор - гонадотропин-освобождаващ хормон (или лулиберин), който е декапептид и се произвежда от ядрата на хипоталамуса в порталните съдове на хипофизната жлеза. Има данни за участието на моноаминергичните системи и простагландините (Е серия) в регулирането на производството на лулиберин.

Чрез свързване със специфични рецептори на повърхността на хипофизните клетки, лулиберинът активира аденилат циклазата. С участието на калциеви йони това води до повишаване на съдържанието на цАМФ в клетката. Все още не е ясно дали пулсиращият характер на секрецията на лутеинизиращ хормон на хипофизата се дължи на хипоталамични влияния.

LH-освобождаващият хормон стимулира секрецията както на лутеинизиращ хормон, така и на фоликулостимулиращ хормон. Тяхното съотношение зависи от условията, при които хипофизната жлеза секретира тези хормони. По този начин, от една страна, интравенозното инжектиране на LH-освобождаващ хормон води до значително повишаване на нивото на лутеинизиращ хормон в кръвта, но не и на фоликулостимулиращ хормон. От друга страна, дългосрочната инфузия на освобождаващ хормон е съпроводена с повишаване на съдържанието и на двата гонадотропина в кръвта. Очевидно ефектът на LH-освобождаващия хормон върху хипофизната жлеза се модулира от допълнителни фактори, включително полови стероиди. LH-освобождаващият хормон контролира предимно чувствителността на хипофизната жлеза към подобни моделиращи ефекти и е необходим не само за стимулиране на секрецията на гонадотропини, но и за поддържането ѝ на относително ниско (базално) ниво. Секрецията на пролактин, както е отбелязано по-горе, се регулира от други механизми. В допълнение към стимулиращия ефект на TRH, хипофизните лактотрофи изпитват и инхибиторния ефект на хипоталамичния допамин, който едновременно активира секрецията на гонадотропини. Въпреки това, серотонинът увеличава производството на пролактин.

Лутеинизиращият хормон стимулира синтеза и секрецията на полови стероиди от Лайдиговите клетки, както и диференциацията и узряването на тези клетки. Фоликулостимулиращият хормон вероятно засилва тяхната реактивност към лутеинизиращ хормон, като индуцира появата на LH рецептори върху клетъчната мембрана. Въпреки че фоликулостимулиращият хормон традиционно се счита за хормон, който регулира сперматогенезата, без взаимодействие с други регулатори той не инициира или поддържа този процес, което изисква комбинирания ефект на фоликулостимулиращ хормон, лутеинизиращ хормон и тестостерон. Лутеинизиращият хормон и фоликулостимулиращият хормон взаимодействат със специфични рецептори върху мембраната на Лайдиговите и Сертолиевите клетки съответно и чрез активиране на аденилат циклазата увеличават съдържанието на цАМФ в клетките, което активира фосфорилирането на различни клетъчни протеини. Ефектите на пролактина в тестисите са по-слабо проучени. Високите му концентрации забавят сперматогенезата и стероидогенезата, въпреки че е възможно в нормални количества този хормон да е необходим за сперматогенезата.

Обратните връзки, които се затварят на различни нива, също са от голямо значение за регулирането на тестикуларните функции. По този начин тестостеронът инхибира секрецията на OH. Очевидно тази отрицателна обратна връзка се медиира само от свободния тестостерон, а не от тестостерона, свързан в серума с глобулин, свързващ половите хормони. Механизмът на инхибиторния ефект на тестостерона върху секрецията на лутеинизиращ хормон е доста сложен. Той може също да включва вътреклетъчно превръщане на тестостерона в DHT или естрадиол. Известно е, че екзогенният естрадиол потиска секрецията на лутеинизиращ хормон в много по-малки дози от тестостерона или DHT. Тъй като обаче екзогенният DHT все още има този ефект и не е ароматизиран, последният процес очевидно не е необходим за проявата на инхибиторния ефект на андрогените върху секрецията на лутеинизиращ хормон. Освен това, самата природа на промяната в импулсната секреция на лутеинизиращ хормон под влиянието на естрадиол, от една страна, и тестостерон и DHT, от друга, е различна, което може да показва разлика в механизма на действие на тези стероиди.

Що се отнася до фоликулостимулиращия хормон, големи дози андрогени са способни да инхибират секрецията на този хипофизен хормон, въпреки че физиологичните концентрации на тестостерон и DHT нямат този ефект. В същото време естрогените инхибират секрецията на фоликулостимулиращ хормон дори по-интензивно от лутеинизиращия хормон. Сега е установено, че клетките на семепровода произвеждат полипептид с молекулно тегло от 15 000-30 000 далтона, който специфично инхибира секрецията на фоликулостимулиращ хормон и променя чувствителността на FSH-секретиращите хипофизни клетки към лулиберин. Този полипептид, чийто източник очевидно са Сертолиевите клетки, се нарича инхибин.

Обратната връзка между тестисите и центровете, регулиращи тяхната функция, също е затворена на ниво хипоталамус. Тъканта на хипоталамуса съдържа рецептори за тестостерон, DHT и естрадиол, които се свързват с тези стероиди с висок афинитет. Хипоталамусът съдържа също ензими (5а-редуктаза и ароматаза), които превръщат тестостерона в DHT и естрадиол. Има и доказателства за къса обратна връзка между гонадотропините и хипоталамусните центрове, които произвеждат лулиберин. Не може да се изключи ултракъса обратна връзка в самия хипоталамус, според която лулиберинът инхибира собствената си секреция. Всички тези обратни връзки могат да включват активиране на пептидази, които инактивират лулиберин.

Половите стероиди и гонадотропините са необходими за нормалната сперматогенеза. Тестостеронът инициира този процес, като действа върху сперматогониите и след това стимулира мейотичното делене на първични сперматоцити, което води до образуването на вторични сперматоцити и млади сперматиди. Съзряването на сперматидите в сперматозоиди се осъществява под контрола на фоликулостимулиращ хормон. Все още не е известно дали последният е необходим за поддържане на вече започналата сперматогенеза. При възрастен с хипофизна недостатъчност (хипофизектомия), след възобновяване на сперматогенезата под влияние на лутеинизиращ хормон и заместителна терапия със фоликулостимулиращ хормон, производството на сперматозоиди се поддържа чрез инжекции само с LH (под формата на човешки хорионгонадотропин). Това се случва въпреки почти пълната липса на фоликулостимулиращ хормон в серума. Такива данни ни позволяват да предположим, че той не е основният регулатор на сперматогенезата. Един от ефектите на този хормон е да индуцира синтеза на протеин, който специфично се свързва с тестостерон и DHT, но е способен да взаимодейства с естрогени, макар и с по-малък афинитет. Този андроген-свързващ протеин се произвежда от Сертолиеви клетки. Експерименти с животни показват, че той може да е средство за създаване на висока локална концентрация на тестостерон, който е необходим за нормалната сперматогенеза. Свойствата на андроген-свързващия протеин от човешки тестиси са подобни на тези на глобулина, свързващ половите хормони (SHBG), който се намира в кръвния серум. Основната роля на лутеинизиращия хормон в регулирането на сперматогенезата е да стимулира стероидогенезата в Лайдиговите клетки. Секретираният от тях тестостерон, заедно с фоликулостимулиращия хормон, осигурява производството на андроген-свързващ протеин от Сертолиеви клетки. Освен това, както вече беше отбелязано, тестостеронът влияе директно върху сперматидите и това действие се улеснява в присъствието на този протеин.

Функционалното състояние на тестисите на плода се регулира от други механизми. Основната роля в развитието на Лайдиговите клетки в ембрионалния стадий се играе не от хипофизните гонадотропини на плода, а от хорионния гонадотропин, произвеждан от плацентата. Тестостеронът, секретиран от тестисите през този период, е важен за определяне на соматичния пол. След раждането стимулирането на тестисите от плацентарния хормон спира и нивото на тестостерон в кръвта на новороденото рязко спада. След раждането обаче момчетата изпитват бързо повишаване на секрецията на хипофизен LH и FSH и вече през втората седмица от живота се наблюдава повишаване на концентрацията на тестостерон в кръвния серум. До първия месец от постнаталния живот то достига максимум (54-460 ng%). До 6-месечна възраст нивото на гонадотропини постепенно намалява и до пубертета остава толкова ниско, колкото при момичетата. Нивата на тестостерон също спадат, а препубертетните нива са приблизително 5 ng%. По това време общата активност на хипоталамо-хипофизно-тестикуларната ос е много ниска и секрецията на гонадотропин се потиска от много ниски дози екзогенни естрогени, феномен, който не се наблюдава при възрастни мъже. Тестикуларният отговор на екзогенен човешки хорионгонадотропин е запазен. Морфологични промени в тестисите настъпват приблизително на шестгодишна възраст. Клетките, покриващи стените на семенните каналчета, се диференцират и се появяват тубулни лумени. Тези промени са съпроводени с леко повишаване на нивата на фоликулостимулиращия хормон и лутеинизиращия хормон в кръвта. Нивата на тестостерон остават ниски. Между 6 и 10-годишна възраст клетъчната диференциация продължава и диаметърът на каналчетата се увеличава. В резултат на това размерът на тестисите се увеличава леко, което е първият видим признак за предстоящ пубертет. Ако секрецията на полови стероиди не се промени в предпубертетния период, тогава надбъбречната кора по това време произвежда повишени количества андрогени (адренархе), които могат да участват в механизма на индуциране на пубертета. Последното се характеризира с резки промени в соматичните и половите процеси: ускоряват се телесният растеж и съзряването на скелета, появяват се вторични полови белези. Момчето се превръща в мъж със съответно преструктуриране на половата функция и нейната регулация.

По време на пубертета има 5 етапа:

• I - предпубертетна възраст, надлъжният диаметър на тестисите не достига 2,4 см;
• II - ранно увеличаване на размера на тестисите (до 3,2 см в максимален диаметър), понякога оскъден растеж на окосмяването в основата на пениса;
• III - надлъжният диаметър на тестисите надвишава 3,3 см, очевиден растеж на срамното окосмяване, начало на увеличаване на размера на пениса, възможно окосмяване в областта на подмишниците и гинекомастия;
• IV - пълно окосмяване по срамните органи, умерено окосмяване в областта на подмишниците;
• V - пълно развитие на вторичните полови белези.

След като тестисите започнат да увеличават размера си, пубертетните промени продължават 3-4 години. Характерът им се влияе от генетични и социални фактори, както и от различни заболявания и лекарства. Като правило, пубертетните промени (стадий II) не се появяват до 10-годишна възраст. Съществува корелация с костната възраст, която в началото на пубертета е приблизително 11,5 години.

Пубертетът е свързан с промени в чувствителността на централната нервна система и хипоталамуса към андрогени. Вече беше отбелязано, че в предпубертетната възраст ЦНС има много висока чувствителност към инхибиторните ефекти на половите стероиди. Пубертетът настъпва в период на известно повишаване на прага на чувствителност към действието на андрогените по механизма на отрицателна обратна връзка. В резултат на това се увеличава хипоталамусното производство на лулиберин, хипофизната секреция на гонадотропини, синтезът на стероиди в тестисите и всичко това води до съзряване на семенните каналчета. Едновременно с намаляване на чувствителността на хипофизната жлеза и хипоталамуса към андрогени, реакцията на хипофизните гонадотропи към хипоталамусния лулиберин се увеличава. Това увеличение се отнася главно до секрецията на лутеинизиращ хормон, а не на фоликулостимулиращ хормон. Нивото на последния се удвоява приблизително по време на появата на срамно окосмяване. Тъй като фоликулостимулиращият хормон увеличава броя на рецепторите за лутеинизиращ хормон, това осигурява тестостеронов отговор на повишаването на нивата на лутеинизиращ хормон. От 10-годишна възраст се наблюдава по-нататъшно увеличение на секрецията на фоликулостимулиращ хормон, което е съпроводено с бързо увеличаване на броя и диференциацията на епителните клетки на каналчетата. Нивото на лутеинизиращ хормон се увеличава малко по-бавно до 12-годишна възраст, след което настъпва бързо увеличение и в тестисите се появяват зрели Лайдигови клетки. Съзряването на каналчетата продължава с развитието на активна сперматогенеза. Концентрацията на фоликулостимулиращ хормон в кръвния серум, характерна за възрастни мъже, се установява до 15-годишна възраст, а концентрацията на лутеинизиращ хормон - до 17-годишна възраст.

Забележимо повишаване на серумните нива на тестостерон се наблюдава при момчета от около 10-годишна възраст. Пиковата концентрация на този хормон настъпва на 16-годишна възраст. Намаляването на съдържанието на SGBT, което се наблюдава по време на пубертета, от своя страна допринася за повишаване на нивото на свободния тестостерон в серума. По този начин, промени в скоростта на растеж на гениталиите настъпват дори по време на ниски нива на този хормон; на фона на леко повишената му концентрация, гласът се променя и се наблюдава растеж на окосмяване в подмишниците, растежът на окосмяване по лицето се наблюдава вече на доста високо („възрастно“) ниво. Увеличаването на размера на простатната жлеза е свързано с появата на нощни полии. Либидото възниква едновременно. В средата на пубертета, освен постепенното повишаване на съдържанието на лутеинизиращ хормон в серума и повишаване на чувствителността на хипофизната жлеза към лулиберин, се регистрират характерни повишения на секрецията на лутеинизиращ хормон, свързани с нощния сън. Това се случва на фона на съответно повишаване на нивото на тестостерон през нощта и неговата пулсова секреция.

Известно е, че по време на пубертета настъпват многобройни и разнообразни трансформации на метаболизма, морфогенезата и физиологичните функции, причинени от синергичното влияние на половите стероиди и други хормони (СТХ, тироксин и др.).

След завършването му и до 40-50-годишна възраст, сперматогенните и стероидогенните функции на тестисите се поддържат приблизително на едно и също ниво. Това се доказва от постоянната скорост на производство на тестостерон и пулсиращата секреция на лутеинизиращ хормон. През този период обаче съдовите промени в тестисите постепенно се увеличават, което води до фокална атрофия на семенните каналчета. От около 50-годишна възраст функцията на мъжките гонади започва бавно да отслабва. Броят на дегенеративните промени в каналчетата се увеличава, броят на зародишните клетки в тях намалява, но много каналчета продължават да осъществяват активна сперматогенеза. Тестисите могат да намалеят по размер и да станат по-меки, броят на зрелите Лайдигови клетки се увеличава. При мъжете над 40 години нивата на лутеинизиращ хормон и фоликулостимулиращ хормон в серума се увеличават значително, докато скоростта на производство на тестостерон и съдържанието на свободната му форма намаляват. Общото ниво на тестостерон обаче остава същото в продължение на няколко десетилетия, тъй като свързващият капацитет на SGLB се увеличава и метаболитният клирънс на хормона се забавя. Това е съпроводено с ускорено превръщане на тестостерона в естрогени, чието общо съдържание в серума се увеличава, въпреки че нивото на свободния естрадиол също намалява. В тестикуларната тъкан и кръвта, която тече от тях, количеството на всички междинни продукти от биосинтеза на тестостерон намалява, започвайки с прегненолон. Тъй като в напреднала и старческа възраст количеството на холестерола не може да ограничи стероидогенезата, се смята, че митохондриалните процеси на превръщане на първия в прегненолон са нарушени. Трябва също да се отбележи, че в напреднала възраст нивото на лутеинизиращ хормон в плазмата, макар и повишено, очевидно това увеличение е неадекватно на намаляването на съдържанието на тестостерон, което може да показва промени в хипоталамусните или хипофизните центрове, регулиращи функцията на половите жлези. Много бавният спад на тестикуларната функция с възрастта оставя отворен въпроса за ролята на ендокринните промени като причини за мъжката менопауза.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]