Превантивно лечение на главоболието

Превантивни лекарства за главоболие

Така наречените антисеротонинови лекарства са първите лекарства, използвани за предотвратяване на мигренозни пристъпи. Те продължават да се използват и до днес. Метисергидът е производно на ерготамина, което има комплексен ефект върху серотонинергичната и други невротрансмитерни системи. Други антисеротонинови лекарства, като ципрохептадин, пизотифен и лизурид, също са способни да предотвратяват мигренозни пристъпи. Трицикличният антидепресант амитриптилин също е ефективно превантивно средство за мигрена. Освен това, този ефект на лекарството не зависи от неговото антидепресантно действие. Обща черта на всички тези лекарства е способността им да блокират 5-HT2A _{рецепторите}.

Добре известно е, че метисергидът е способен да блокира контракциите на съдовата и несъдовата гладка мускулатура, като действа върху 5-HT рецепторите. Малко вероятно е обаче блокирането на тези рецептори да обяснява терапевтичния ефект на антисеротониновите средства, тъй като други антагонисти на 5-HT рецепторите, като миансерин, кетансерин и ICI 169,369, нямат профилактичен ефект върху мигрената. Предполага се, че вазоконстрикторното действие на метисергида и неговия активен метаболит метилергометрин обяснява неговата терапевтична активност. Инхибирането на неврогенното възпаление при продължително приложение на метисергид може също да обясни способността му да предотвратява мигренозни пристъпи.

Фозар и Калкман (1994) предполагат, че активирането на 5-HT2B _и евентуално 5-HT2C _{рецепторите} може да играе решаваща роля в инициирането на мигренозен пристъп. Тази хипотеза се основава на способността на метахлорофенилпиперазин, агонист на тези рецептори, да провокира мигренозни пристъпи при контролна група и пациенти с мигрена, както и на факта, че дозите на редица профилактични антимигренозни средства корелират с тяхната способност да блокират 5-HT2B _{рецепторите}. Тази корелация е установена за класически антагонисти на 5-HT2B _{рецепторите} като метисергид, пизотифен, Org GC 94, ципрохептадин, миансерин, както и средства, които обикновено не принадлежат към тази група, като амитриптилин, хлорпромазин, пропранолол. Допълнителен аргумент е, че кетансерин и пиндолол, които нямат антимигренозна активност, са слаби антагонисти на 5-HT2B _{рецепторите}. Освен това, във всички изследвани кръвоносни съдове е открита mRNA на 5-HT2B _{рецептора}, а активирането на тези рецептори причинява ендотелиозависима вазодилатация, главно поради освобождаването на азотен оксид. Това от своя страна може да активира и сенсибилизира тригеминоваскуларните неврони и да инициира процеса на неврогенно възпаление, свързано с мигрена.

GABAergic агенти

Валпроевата киселина има разнообразни ефекти върху невротрансмитерно-медиираните и неневротонични клетъчни процеси и следователно може да има терапевтични ефекти в различни клинични ситуации. Засилването на GABAергичното предаване е може би най-известното ѝ действие. Валпроевата киселина повишава нивата на GABA в мозъка, като стимулира GABA-синтезиращия ензим глутамат декарбоксилаза и инхибира активността на ензимите, които метаболизират GABA. Освен това, валпроевата киселина модулира няколко други невротрансмитерни системи, включително тези, които използват възбуждащи и инхибиторни аминокиселини, серотонин, допамин и енкефалини като медиатори, въпреки че остава неизвестно дали тези ефекти се дължат на директното действие на валпроевата киселина или са медиирани от засилено GABAергично предаване. В терапевтични концентрации, валпроевата киселина инхибира продължителните повтарящи се разряди, предизвикани от деполяризация на кортикални и спинални неврони при мишки (McLean, Macdonald, 1986). Този ефект очевидно се дължи на забавяне на възстановяването на волтажно-зависимите натриеви канали след тяхното инактивиране.

Ефикасността на валпроевата киселина като антимигренозно средство може да се обясни с нейното действие на различни нива на мигренозната каскада. Например, индуцираното от валпроева киселина усилване на GABAергичното предаване може да потисне патологичните процеси в кората, които вероятно са в основата на мигренозната аура. Доказано е също, че валпроевата киселина намалява екстравазацията на плазмените протеини в модел на неврогенно възпаление на мозъчните обвивки при гризачи. Този ефект се блокира от антагониста на GABA _A рецептора бикукулин, но се имитира от лекарства, действащи върху GABA _A рецепторния комплекс, включително мусцимол, бензодиазепини, золпидем и невростероида алопрегнанолон. На нивото на каудалното тригеминално ядро, където предимно завършват менингеалните аферентни влакна, е доказано, че валпроевата киселина намалява активирането на неврони от слой I и II след интрацистернално приложение на капсаицин. Този ефект изглежда се медиира от GABA рецепторите, тъй като се имитира от буталбитал и алопрегнанолон и се блокира от антагониста на GABA _A рецептора бикукулин.

Структурно, габапентинът е ковалентно свързан с GABA рецептора, свързан с липофилен циклохексанов пръстен. За разлика от GABA, габапентинът лесно преминава кръвно-мозъчната бариера. Въпреки че габапентинът е разработен като централно действащ GABA рецепторен агонист, той не се свързва с GABA рецепторите, нито имитира действията на GABA, когато се доставя йонофоретично до неврони в първична култура. Изглежда, че габапентинът действа чрез усилване на освобождаването на GABA чрез неизвестни механизми. Неговите молекулярни мишени може да са близки или идентични с място, наподобяващо транспортния протеин на L-аминокиселините. Габапентинът няма устойчив ефект върху продължителното повтарящо се възбуждане на невроните и няма значителен ефект върху функцията на калциевите канали. Лекарството не действа върху невротрансмитерните рецептори или местата за свързване на йонните канали. Тъй като габапентинът изглежда повишава синаптичните нива на GABA, неговият ефект вероятно се медиира от GABA рецепторите и следователно може да наподобява ефектите на валпроевата киселина върху главоболието.

Употребата на карбамазепин и фенитоин за профилактика на мигрена се основава на недоказаната хипотеза, че мигрената е свързана с епилепсия. Карбамазепинът е иминостилбен със структура, напомняща на трициклични антидепресанти и фенитоин. Механизмът му на действие не е напълно изяснен. Доказано е, че карбамазепинът е ефективен в няколко различни експериментални модела на епилепсия. Фенитоинът инхибира разпространението на епилептична активност, индуцирана от електрошок, чрез намаляване на възбудимостта на мембраната. Способността му да намалява потетаничната потенциация в звездообразния ганглий и гръбначния мозък на плъхове може да показва възможни допълнителни механизми при лечението на невралгии.

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

НСПВС, които имат противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични ефекти, се използват широко както за облекчаване на главоболие, така и за предотвратяването му. Тези лекарства блокират циклооксигеназата, която превръща арахидоновата киселина в простагландини и тромбоксан, но имат минимален ефект върху липоксигеназата, която осигурява производството на левкотриени. Повечето съвременни НСПВС инхибират циклооксигеназа тип 1 и 2. Смята се, че инхибирането на циклооксигеназа тип 2 медиира, поне частично, антипиретичните, аналгетичните и противовъзпалителните ефекти на НСПВС, докато инхибирането на циклооксигеназа тип 1 причинява нежелани странични ефекти (предимно стомашна язва), които са свързани с намаляване на производството на простагландини и тромбоксан. Докато аспиринът, индометацинът и ибупрофенът имат по-висок афинитет към циклооксигеназа тип 1, отколкото към циклооксигеназа тип 2, диклофенак и напроксен инхибират и двете изоформи на ензима с еднаква интензивност. Лекарства, които преференциално блокират циклооксигеназа тип 2, понастоящем не се използват за лечение на главоболие. Мелоксикам и други лекарства, за които е доказано in vitro, че имат известна селективност към COX-2, се използват за лечение на остеоартрит.

НСПВС включват салицилови киселини, включително аспирин, който необратимо ацетилира COX, и няколко други класа органични киселини, включително производни на пропионова киселина (напр. ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен), производни на оцетна киселина (напр. индометацин и диклофенак) и енолинови киселини (напр. пироксикам), всички от които се конкурират с арахидонова киселина за активните места на COX. Въпреки че ацетаминофенът има слаб противовъзпалителен ефект и е по-ефективен като антипиретик и аналгетик, той не споделя някои от страничните ефекти на НСПВС, като например стомашно-чревно увреждане или блокиране на тромбоцитната агрегация.

НСПВС обикновено се класифицират като леки аналгетици, но видът и интензивността на болката са важни фактори при оценката на аналгетичната активност. Например, НСПВС са по-добри от опиоидите при някои форми на следоперативна болка. Те са особено ефективни и когато възпалението сенсибилизира болковите рецептори към механични и химични стимули, които обикновено са безболезнени. Тази сенсибилизация вероятно се дължи на намаляване на прага на възбуждане на полимодалния ноцицептор, разположен върху C влакната. Повишената възбудимост на централните неврони в гръбначния мозък също може да играе роля. Въпреки че точният механизъм на действие на НСПВС върху централните структури е неизвестен, тези лекарства могат да инхибират синтеза на простагландини в невроните на мозъка, забавяйки циркулацията на норепинефрин и серотонин и блокирайки освобождаването на серотонин в отговор на болезнени стимули. Аспиринът и кеторолак също са показали, че инхибират каудалното ядро на тригеминалния нерв при котките.

Брадикининът, освободен от плазмения кининоген, и цитокини като тумор некрозис фактор, интерлевкин-1, интерлевкин-8 са особено важни за развитието на болка, свързана с възпаление. Тези вещества насърчават освобождаването на простагландини и евентуално други вещества, причиняващи хипералгезия. Невропептиди, като субстанция P и CGRP, също могат да участват в патогенезата на болковия синдром. Доказано е, че индометацин и ацетилсалицилова киселина блокират менингеалното неврогенно възпаление след стимулация на тригеминалния ганглий или прилагане на субстанция P. Този инхибиторен ефект се наблюдава в рамките на 5 минути след стимулация на тригеминалния ганглий, което изключва значителна роля на индуцируемата COX-2 в механизма на действие на НСПВС в този модел.

Опиоиди

Опиоидите намаляват реакцията към болкови стимули, като действат върху различни области на ЦНС, включително периакуедукталното сиво вещество, рострално-вентралната продълговатия мозък, черната субстанция и задния рог на гръбначния мозък. Няколко подкласа от основните категории опиоидни рецептори медиират ефектите на ендогенните лиганди. Идентифицирани са три различни семейства ендогенни пептиди: енкефалини, ендорфини и идинорфини. Всеки от тези пептиди произлиза от различен прекурсор и има различно разпределение в мозъка.

Въпреки че морфинът е относително селективен за μ рецепторите, той може да взаимодейства с други типове рецептори, особено във високи дози. Повечето опиоиди, използвани клинично, включително меперидин, са относително селективни за μ рецепторите, което отразява близостта им до морфина. Кодеинът има много нисък афинитет към опиоидните рецептори и аналгетичните му ефекти се дължат на превръщането му в морфин. Пропоксифенът също се свързва преференциално с μ рецепторите, макар и по-малко селективно от морфина, произвеждайки аналгетични ефекти и други централни ефекти, подобни на морфин-подобните опиоиди. Въпреки че са разработени високоселективни агонисти на μ рецепторите, антагонистите са по-полезни за идентифициране на тези рецептори. Използвайки антагонисти, изследователите са установили, че морфинът произвежда аналгезия на спинално (mu2) или супраспинално (mu2) ниво. Когато се прилага системно, морфинът действа предимно върху супраспиналните mu2 рецептори. В същото време, респираторната депресия и запекът, свързани с отслабена стомашно-чревна подвижност, се обясняват предимно с действието му върху mu2 рецепторите.

В гръбначния мозък и вероятно в тригеминалното ядро, ефектите на опиоидите се медиират чрез активиране на инхибиторни рецептори, разположени пресинаптично върху първичните аферентни влакна, и чрез постсинаптична хиперполяризация на проекционните неврони. Морфинът блокира ефекта на екзогенно приложеното вещество Р чрез инхибиторно постсинаптично действие върху интерневроните и проекционните неврони на спиноталамичния тракт, които изпращат нецептивна информация към по-висшите центрове на мозъка. Освен това, периферните рецептори модулират възбудимостта на малките аферентни окончания, които инервират възпалените тъкани и намаляват хипералгезията.

В периакуедукталното сиво вещество, опиоидните агонисти индиректно активират булбоспиналните пътища и ростралните проекции към предния мозък и модулират аферентния поток към структурите на мозъчния ствол.

Трициклични антидепресанти

Антидепресантите се използват от много години за лечение на болка, тъй като намаляват свързаната с нея депресия. Фактът обаче, че амитриптилинът е единственият антидепресант, за който е доказано, че предотвратява мигренозни пристъпи, предполага, че антимигренозният ефект не се дължи на антидепресантния ефект. Първоначално се е смятало, че трицикличните антидепресанти упражняват терапевтичния си ефект чрез повишаване на концентрацията на норепинефрин и серотонин в синаптичната цепнатина, причинявайки адаптивни промени в постсинаптичните рецептори, включително бета-адренергични рецептори и 5-HT2 _{рецептори}. Имипраминът и селективният инхибитор на обратното захващане на серотонина флуоксетин действат подобно на амитриптилин, но имат само минимални профилактични ефекти върху мигрената.

Беше предположено, че ефектът на амитриптилин може да се обясни с блокирането на 5-HT2A _{рецепторите}, но както показват проучванията, действието на антисеротониновите лекарства не е свързано с блокирането на този тип рецептори. Блокадата на съдовите 5-HT2B _{рецептори} също беше разглеждана като възможен механизъм на действие. Интерес представляват данните, че амитриптилинът отслабва възпалителната хипералгезия при плъхове поради механизъм, който не е свързан с инхибирането на обратното захващане на моноамини, вероятно поради блокирането на NMDA рецепторите. Значението на този механизъм на действие се потвърждава от данните, че други трициклични антидепресанти, като дезипрамин, както и ципрохептадин и карбамазепин, в определена концентрация намаляват повишаването на вътреклетъчния Ca2 ⁺ в невронните култури, медиирано от активирането на NMDA рецепторите.

Антагонисти на калциевите канали

Калциевите канални антагонисти (калциеви антагонисти), известни също като инхибитори на бавните канали или блокери на Ca2 ⁺ навлизането, са хетерогенна група лекарства, която включва няколко класа лекарства, блокиращи различни видове Ca2 ⁺ канали. Обосновката за употребата на калциеви канални антагонисти като профилактични средства за мигренозни пристъпи е била способността им да предотвратяват мозъчния вазоспазъм и да предпазват нервните клетки от хипоксия, за която се смяташе, че се случва по време на мигренозни пристъпи. Въпреки това, тези явления сега се считат за второстепенни при мигрена. Нимодипин е по-ефективен от флунаризин за предотвратяване на индуциран от калций спазъм на мозъчните и темпоралните артерии при хора. Това обаче противоречи на данните, показващи, че флунаризин е най-ефективният калциев канален антагонист за предотвратяване на мигренозни пристъпи, докато ефикасността на нимодипин е в най-добрия случай минимална. Това дава основание да се предположи, че ефектът на флунаризин е свързан с директното му действие върху централната нервна система.

Блокадата на калциевите канали не е единственият механизъм на действие на флунаризин, който взаимодейства и с централните хистаминергични, допаминергични и серотонергични рецептори. Предполага се, че антагонистите на калциевите канали предотвратяват мигренозните пристъпи, като инхибират кортикалната разпространяваща се депресия (CSD), възможна причина за мигренозни пристъпи. Въпреки това, само високи дози флунаризин са били в състояние да повишат прага на CSD и други проучвания не са успели да възпроизведат тези данни. Интравентрикуларното приложение на антагонисти на калциевите канали на мишки е причинило аналгезия, но нимодипин е бил по-ефективен от флунаризин в този модел.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Бета-блокери

Способността на бета-блокерите да предотвратяват мигренозни пристъпи е открита случайно от учени, които съобщават за намаляване на тежестта на мигрената при пациент с ангина, приемал пропранолол. Многобройни клинични проучвания са потвърдили ефективността на пропранолол и други бета-блокери, включително надолол, метопролол и тимолол. За разлика от това, редица други лекарства, включително ацетабутолол, окспренолол, алпренолол и пиндолол, са се доказали като неефективни при мигрена. В тази връзка се приема, че само лекарствата, които нямат присъща симпатикомиметична активност, имат антимигренозен ефект.

Някои бета-блокери взаимодействат с 5-HT _1A рецепторите в мозъка както на животни, така и на хора. Стимулирането на тези рецептори върху серотонинергичните неврони на ядрата на рафе инхибира тяхното освобождаване. Инхибиторният ефект на агонистите на 5-HT _1A рецепторите може да бъде блокиран от пропранолол. Бета-блокерите обаче варират значително по афинитета си към 5-HT _1A рецепторите. Например, пиндолол, лекарство, което има особено изразено свойство в тази област, няма антимигренозна активност. За разлика от това, редица бета-блокери, които имат антимигренозна активност, включително пропранолол и тимолол, имат само умерен афинитет към 5-HT _1A рецепторите. Следователно, няма корелация между афинитета към този тип рецептори и антимигренозната активност. Освен това, атенололът изобщо не взаимодейства с всички 5-HT рецепторни подтипове, но, както е показано от две независими клинични проучвания, е ефективно антимигренозно средство. Следователно, антимигренозният ефект на някои бета-блокери не може да се обясни само със способността им да блокират 5-HT рецепторите.

Според някои данни, антимигренозният ефект на бета-блокерите може да се обясни с техния ефект върху централните катехоламинергични системи. В изследването на контингентното отрицателно отклонение (КНО) - бавният отрицателен церебрален потенциал, свързан със събития, регистрирани с помощта на повърхностни електроди по време на изпълнение на задача върху проста психомоторна реакция с предупредителен стимул - е показано, че при нелекувани пациенти с мигрена, в сравнение със здрави индивиди и индивиди, страдащи от тензионно главоболие, този потенциал е значително повишен и неговото изчезване е отслабено. Въпреки това, на фона на лечение с бета-блокери, КНО се нормализира. Това показва, че способността на тези лекарства да предотвратяват мигренозни пристъпи може да се обясни с техния ефект върху централната нервна система. Трябва да се отбележи обаче, че въпреки че атенололът слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера, той е доста ефективно антимигренозно средство. По този начин механизмът на действие на бета-блокерите при мигрена остава неясен.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Антагонисти на допаминовите рецептори

Фенотиазините, като хлорпромазин или прохлорперазин, имат трипръстенна структура, в която два бензенови пръстена са свързани чрез серни и азотни атоми, а от азотния атом се простира въглеродна странична верига. Постоянно разширяващата се група хетероциклични невролептици включва също ентатиомерно заместени бензамиди, към които принадлежи метоклопрамид, широко използван при стомашно-чревни заболявания. Фенотиазините и бензамидите са антагонисти на допаминовите рецептори с широк спектър на фармакологична активност. Те също така имат блокиращ ефект с различна интензивност върху серотониновите и хистаминовите рецептори, адренергичните и холинергичните рецептори.

Фенотиазините и бензамидите блокират гаденето и повръщането, предизвикани от апоморфин и някои ергоалкалоиди, които взаимодействат с централните допаминови рецептори в хеморецепторната тригерна зона на продълговатия мозък. Антиеметичният ефект на повечето невролептици се проявява при ниски дози. Ефектът на лекарства или други фактори, причиняващи повръщане поради действието им върху нодозния ганглий или локално върху стомашно-чревния тракт, не се блокира от невролептиците, въпреки че силно активните пиперазини и бутирофенони понякога облекчават гаденето, причинено от вестибуларна стимулация.

Въпреки че механизмът на действие на фенотиазините при мигрена е неизвестен, се предполага, че хлорпромазинът може да повлияе на серотонинергичното предаване. Друго възможно обяснение е, че антипсихотичният ефект причинява безразличие към болката, което води до нейното отслабване.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Други вещества

Литий. Най-лекият от алкалните метали, той споделя свойствата си с натриеви и калиеви йони. Въпреки че следи от литий се откриват в животински тъкани, неговата физиологична роля остава неизвестна. Две литиеви соли, литиев карбонат и литиев цитрат, понастоящем се използват като терапевтични средства. В терапевтични концентрации литиевите йони (Li ⁺ ) нямат значителен психотропен ефект върху здрави индивиди, което ги отличава от други психотропни средства. Литиевите соли са въведени в психиатрията през 1949 г. за лечение на мания. Въпреки че точният им механизъм на действие е неизвестен, много аспекти на клетъчното им действие са изследвани. Важна характеристика на Li ⁺, която го отличава от натриевите и калиевите йони, е малкият градиент в разпределението му през биологичните мембрани. Въпреки че литият може да замести натрия при генерирането на акционния потенциал в нервната клетка, той не може да се счита за адекватен субстрат за Na ⁺ помпата и следователно не може да поддържа мембранния потенциал. Остава неясно дали има взаимодействие между Li ⁺ и транспорта на други едновалентни или двувалентни катиони в нервните клетки.

Литият може да наруши невронното предаване, като повлияе на невротрансмитерите, рецепторите и системата на вторичните посредници. Например, смята се, че антидепресантните, антиманиакалните и профилактичните антимигренозни ефекти на лития са свързани с неговия ефект върху серотонинергичното предаване. Също така е доказано, че литият може да повлияе на концентрацията на пептиди в различни области на мозъка на плъхове. По този начин, дългосрочното приложение на литий увеличава имунореактивността, подобна на субстанция Р, в стриатума, nucleus accumbens и фронталния кортекс, но не и в хипоталамуса, хипокампуса или мозъчния ствол. Установено е също, че литият блокира дилатацията на изолираната офталмологична артерия на прасе, причинена от субстанция Р и вазоактивен интензивен пептид, но не и CGRP.

Фенелзин. Първите инхибитори на моноаминооксидазата (МАО), използвани за лечение на депресия, са производни на хидразин, вещество с изразена хепатотоксичност. Фенелзинът е хидразинов аналог на фенетиламин, субстрат на МАО. Хидразиновите съединения са необратими МАО инхибитори, които действат на специфично място в молекулата: те атакуват и инактивират флавиновата простетична група след окисление на МАО лекарството, за да образуват активни междинни продукти. МАО инхибиторите са използвани за профилактика на мигрена, въз основа на предположението, че могат да повишат ендогенните нива на серотонин. Въпреки това, открито проучване на фенелзин не открива корелация между профилактичния му ефект при мигрена и повишаването на нивата на 5-HT в тромбоцитите. Модулацията на моноаминергичното предаване в централната нервна система вероятно обяснява по-добре терапевтичния ефект на фенелзин при мигрена. Подобно на други антидепресанти, МАО инхибиторите причиняват постепенно намаляване на чувствителността на 5-HT2 _{рецепторите} и бета-адренергичните рецептори в мозъка.

Глюкокортикоиди

Те са способни да предотвратят или потиснат възпалението в отговор на различни фактори, включително радиация, механични, химични, инфекциозни и имунологични. Потискането на възпалението е, поне отчасти, свързано с инхибиране на активността на фосфолипаза А2, което води до намаляване на синтеза на простагландини и левкотриени и може да обясни антимигренозния ефект на тези лекарства. Различни механизми участват в потискането на възпалението от глюкокортикоидите. Понастоящем е известно, че глюкокортикоидите инхибират производството на фактори, които са от решаващо значение за генерирането на възпалителен отговор. В резултат на това се намалява освобождаването на вазоактивни и хемотоксични фактори, намалява секрецията на липолитични и протеолитични ензими и се отслабва екстравазацията на левкоцитите. Глюкокортикоидите също инхибират производството на интерлевкини (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) и тумор некрозис фактор алфа (TNFa).

Дексаметазон е доказано, че селективно инхибира експресията на циклооксигеназа-2. Следователно, този ензим може да бъде допълнителна мишена за глюкокортикоидите. Освен това, дексаметазон и други глюкокортикоиди имат антиеметични ефекти, въпреки че механизмът на този ефект е неизвестен.