Невробластом

Невробластомът е вроден тумор, който се развива от ембрионални невробласти на симпатиковата нервна система.

Терминът "невробластом" е въведен от Джеймс Райт през 1910 г. В момента невробластомът се разбира като ембрионален тумор, възникващ от прекурсорните клетки на симпатиковата нервна система. Една от важните диференциално-диагностични характеристики на тумора е повишеното производство на катехоламини и екскрецията на техните метаболити с урината.

Епидемиология на невробластома

Невробластомът представлява 7-11% от всички злокачествени тумори при децата, той е на четвърто място по честота сред солидните неоплазми в детска възраст. Честотата е 0,85-1,1 на 100 000 деца под 15-годишна възраст. В зависимост от възрастта този показател варира значително: през първата година от живота е 6:100 000 деца (най-често срещаният тумор при деца под една година), на възраст 1-5 години - 1,7:100 000, на възраст 5-10 години - 0,2:100 000, сред децата над 10 години честотата намалява до 0,1:100 000.

Честотата на невробластома е 6-8 души на 1 милион деца годишно или 10 случая на 1 милион живородени. При аутопсии на деца, починали от други причини преди 3-месечна възраст, невробластоми се откриват в 1 случай на 259 аутопсии.

Типичната възраст на проявление на заболяването е около 2 години, въпреки че невробластомът може да бъде диагностициран още от неонаталния период. В 2/3 от случаите невробластомът се диагностицира преди 5-годишна възраст.

Подобно на други вродени тумори, невробластомът се характеризира с комбинация от дефекти в развитието. При този тумор са възможни хромозомни аномалии - анеуплоидия на туморната ДНК и амплификация на онкогена N-myc в туморните клетки. Анеуплоидията на туморната ДНК е свързана с относително благоприятна прогноза, особено в по-младата възрастова група, докато амплификацията на N-myc показва лоша прогноза във всички възрастови групи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Как се проявява невробластомът?

Невробластомът е тумор, който синтезира хормони, способни да секретират катехоламини - адреналин, норадреналин и допамин, както и техните метаболити - ванилин-бадемова (ВМА) и хомованилинова (ХВА) киселини. В 95% от случаите хормоналната активност на невробластома е толкова по-голяма, колкото по-висока е степента на неговото злокачествено заболяване. Ефектите на отделените хормони причиняват специфични клинични симптоми на невробластома - кризи на повишено артериално налягане.

Невробластомът се развива в местата на локализация на ганглиите на симпатиковата нервна система, разположени от двете страни на гръбначния стълб по оста на тялото и от надбъбречната медула, докато локализацията на невробластома в надбъбречните жлези отразява общата характеристика на ембриогенезата на клетките на ганглиите на симпатиковата нервна система и хромафиноцитите на надбъбречната медула.

Честота на локализациите на невробластома

• Надбъбречна жлеза – 30%
• Паравертебрално пространство - 30%
• Заден медиастинум – 15%
• Тазова област – 6%
• Площ на врата – 2%
• Други локализации – 17%.

Най-често неврогенните тумори произхождат от надбъбречната жлеза, паравертебралното ретроперитонеално пространство и задния медиастинум. Когато са локализирани в областта на шията, първият признак на тумор може да бъде синдром на Бернард-Хорнер и опсоклонус-мултиклонус или синдром на „танцуващи очи“. Последният представлява хиперкинеза на очните ябълки под формата на съпътстващи бързи, неправилни, неравномерни по амплитуда движения, обикновено протичащи в хоризонталната равнина, най-силно изразени в началото на фиксацията на погледа. Смята се, че олсоклонус-миоклонусът се основава на имунологичен механизъм. Пациентите с опсоклонус-миоклонус обикновено се диагностицират с нискостепенни тумори и относително благоприятна прогноза. Опсоклонус-миоклонусът често се комбинира с неврологични нарушения, включително психомоторно забавяне.

Невробластомът се характеризира с хематогенни (към белите дробове, костния мозък, костите, черния дроб, други органи и тъкани) и лимфогенни пътища на метастазиране. При локализация в задния медиастинум и ретроперитонеалното пространство, в някои случаи туморът расте през междупрешленните отвори в гръбначномозъчния канал, което води до компресия на гръбначния мозък с развитие на пареза на крайниците и дисфункция на тазовите органи. Понякога парализата е първият признак на заболяването. В някои случаи се развиват торакоабдоминални тумори - с паравертебрален растеж на невробластома от ретроперитонеалното пространство в медиастинума или обратно.

Клиничната картина на невробластома зависи от неговата локализация и разпространение, степента на злокачественост и туморната интоксикация. Трудността при навременната диагностика на невробластома се дължи на наличието на голям брой маски при това заболяване.

Клинични маски на невробластом

• „Рахит“ – уголемяване на корема, деформация на гръдния кош, интоксикация, загуба на апетит, загуба на тегло, летаргия.
• Чревна инфекция - гастроентероколит, панкреатит, диария и повръщане, интоксикация, хипертермия, загуба на тегло
• Вегето-съдова дистония от симпатиков тип - Хипертермия, кризи на повишено кръвно налягане, тахикардия, суха кожа, емоционална лабилност
• Бронхиална астма, бронхит, остри респираторни вирусни инфекции, пневмония - Пристъпи на задух, хрипове в белите дробове
• Менингит, церебрална парализа - парализа на крайниците, дисфункция на тазовите органи

[ 6 ]

Клинично стадиране

Най-често използваната система за стадиране на невробластом в момента е системата INSS.

• Етап 1 - локализиран, макроскопски напълно отстранен, със или без откриване на туморни клетки по линията на резекция. Идентифицираните ипсилатерални лимфни възли не са микроскопски засегнати. Лимфните възли непосредствено съседни на тумора, отстранени заедно с първичния тумор, могат да бъдат засегнати от злокачествени клетки.
• Стадий 2А - локализиран, макроскопски не е напълно отстранен. Ипсилатералните лимфни възли, които не са директно съседни на тумора, микроскопски не са засегнати от злокачествени клетки.
• Стадий 2B - локализиран със или без макроскопска пълна резекция. Ипсилатералните лимфни възли, които не са директно съседни на тумора, са микроскопски засегнати от злокачествени клетки. Уголемените контралатерални лимфни възли са микроскопски свободни от тумор.
• Етап 3:
  • неотстраним първичен, пресичащ средната линия
  • локализиран първичен тумор, който не се простира през средната линия,
  • ако туморът засяга контралатералните лимфни възли;
  • тумор, разположен по средната линия и нарастващ двустранно
  • в тъкан (неотстраними) или с туморно увреждане на лимфните възли.
• Стадий 4 - всеки първичен тумор с дисеминация в отдалечени лимфни възли, кости, костен мозък, черен дроб, кожа и/или други органи, с изключение на случаите, които попадат в определението за стадий 4S.
• Стадий 4S - локализиран първичен невробластом (както е определено за стадии 1, 2A, 2B) с дисеминация, ограничена до кожата, черния дроб и/или костния мозък. Този стадий се определя само при деца под 1-годишна възраст, като делът на злокачествените клетки в аспирата от костен мозък не трябва да надвишава 10% от всички клетъчни елементи. По-масивните лезии се оценяват като стадий 4. Резултатите от MIBG сцинтиграфията трябва да са отрицателни при пациенти с открити метастази в костния мозък.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Класификация

Хистологична структура и хистологична класификация

Хистологичен маркер на тумор - откриване на типични "розетки", образувани от злокачествени клетки.

Има пет степени на злокачественост на туморите, произхождащи от нервната тъкан: четири злокачествени и една доброкачествена.

Злокачествени форми на неврогенни тумори (в низходящ ред на клетъчен атипизъм):

• недиференциран невробластом:
• слабо диференциран невробластом;
• диференциран невробластом;
• ганглионевробластом.

Доброкачественият вариант е ганглионеврома.

В местната практика традиционната четиристепенна градация на неврогенните тумори по тяхната злокачественост все още запазва своето значение. В този случай злокачествените форми са представени (в низходящ ред на злокачественост) от следните видове невробластом:

• симпатогониома:
• симпатобластом;
• ганглионевробластом.

Доброкачественият вариант е ганглионеврома.

Уникална характеристика на невробластома е способността му да „узрява“ в редки случаи спонтанно, а по-често под влияние на химиотерапия, превръщайки се от по-злокачествен в по-малко злокачествен и дори доброкачествен ганглионевром. Понякога, по време на хистологично изследване на хирургическия материал, в тъканта на ганглионевробластома се откриват само 15-20% от злокачествените клетки, останалата част е представена от ганглионевром. Въпреки това, дори такъв „зрял“ ганглионевробластом си остава злокачествен тумор, способен на отдалечени метастази и изискващ противотуморно лечение.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Как се разпознава невробластомът?

Диагностиката на невробластома се основава на морфологична проверка на диагнозата. Предходното консервативно изследване се състои от следните етапи.

• Диагностика на първичния туморен огнище (ултразвук, рентгенография, компютърна томография и магнитен резонанс на засегнатата област, екскреторна урография).
• Оценка на биологичната му активност: определяне на екскрецията на катехоламини в урината, като трябва да се има предвид, че въпреки че съдържанието на хомованилова и ванилилбадемова киселини има значителна диагностична стойност, в домашната практика е по-достъпно измерването на съдържанието на адреналин, норепинефрин и допамин, както и на съдържанието на неврон-специфична енолаза (NSE) в кръвния серум.
• Диагностика на възможни метастази: компютърна томография на гръдните органи, миелографско изследване, радиоизотопно изследване на скелета, сцинтиграфия с метилйодобензилгуанидин (MIBG), ултразвук на коремната кухина, ретроперитонеалното пространство и други области на възможна локализация на метастази.

Задължителни и допълнителни изследвания при пациенти със съмнение за неврогенен тумор

Задължителни диагностични тестове

• Пълен физически преглед с оценка на локалния статус
• Клиничен анализ на урината
• Биотичен кръвен тест (електролити, общ протеин, чернодробни функционални тестове, креатинин, урея, лактатдехидрогеназа, алкален фосфат, фосфорно-калциев метаболизъм) Коагулограмия
• Ултразвук на засегнатата област
• Ултразвук на коремните органи и перитонеалното пространство
• PICT (MPT) на засегнатата област
• Рентгенова снимка на гръдните органи в пет проекции (права, две странични, две коси)
• Анализ на урината за екскреция на хомованилинова, вамилиминова киселини, адреналин, норадреналин, допамин
• Определяне на съдържанието на неврон-специфична енолаза
• Пункция на костен мозък от две точки
• Радиоизотопно изследване на скелета
• MIBG сцинтиграфия
• ЕКГ
• ЕхоКГ
• Аудиограма
• Последният етап е биопсия (или пълно отстраняване) за потвърждаване на хистологичната диагноза. Препоръчително е да се направят биопсични отпечатъци за цитологично изследване.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Допълнителни изследвания

• При съмнение за метастази в белите дробове - компютърна томография на гръдните органи
• При съмнение за мозъчни метастази - ЕхоЕГ и компютърна томография на мозъка. Целенасочена рентгенография на костите при съмнение за костни метастази.
• Ултразвуково цветно дуплексно сканиране на засегнатата област
• Ангиография
• Консултация с неврохирург и невропатолог в случай на туморен растеж в гръбначния канал и/или неврологични нарушения

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Диференциална диагностика

При диференциалната диагноза на ретроперитонеалния невробластом трябва да се обърне внимание на такива признаци, които го отличават от нефробластома, разкрит по време на екскреторна урография, като запазване на контрастираната система на бъбречното легенче, изместване на бъбрека от обемна формация, изместване на уретера от туморна формация, липса на връзка между бъбрека и него, а в някои случаи и видима граница между бъбрека и туморната формация.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Как се лекува невробластом?

Съвременното комплексно лечение на невробластома включва химиотерапия, лъчетерапия в областта на първичния тумор и метастазите, както и хирургично отстраняване на първичния невробластом и метастазите, ако те са резектабилни.

Когато се прояви клиничната картина на невробластом с неврологични нарушения (долна отпусната парапареза, дисфункция на тазовите органи), е необходима бърза декомпресия на гръбначния мозък, тъй като необратимите промени в гръбначния мозък настъпват няколко седмици след появата на неврологичните симптоми и възстановяването на загубените нервни функции е невъзможно. Съществуват две различни стратегии за декомпресия на гръбначния мозък. Едната от тях включва бърза ламинектомия с отстраняване на туморния компонент от гръбначния канал, като диагнозата невробластом се потвърждава въз основа на хистологично изследване на хирургическия материал. Недостатъкът на метода на хирургична декомпресия е рискът от увреждане на гръбначния мозък, спинална нестабилност и развитие на кифосколиоза. Алтернативна стратегия се състои от биопсия/отстраняване на основния туморен компонент и, ако диагнозата невробластом е морфологично потвърдена, курс на химиотерапия за постигане на регресия на интравертебралния компонент на тумора и възстановяване на функциите на долните крайници и тазовите органи. Декомпресията с химиотерапия обаче може да бъде неефективна в случай на индивидуална резистентност на тумора към цитостатици.

Ако невробластомът е локализиран в задния горен медиастинум, се извършва предна или постеролатерална торакотомия; ако е локализиран в ретроперитонеалното пространство, се извършва медианна лапароскопия с евентуални допълнителни разрези. Ако туморът е локализиран в надбъбречната жлеза, в някои случаи по-удобен подход е напречната лапаротомия. Невробластомът на пресакралната област се отстранява чрез перинеален или абдоминоперинеален достъп.

При отстраняване на невробластом е необходимо да се обърне внимание на „крачетата“ на тумора - нишките, простиращи се от него по посока на междупрешленните отвори. „Крачетата“ трябва да бъдат изолирани и отстранени възможно най-дистално от тумора. Белодробните метастази на невробластома, ако са резектабилни, се отстраняват чрез торакотомичен или стернотомичен достъп.

В случаи на неотстраними тумори, правилната тактика, която осигурява благоприятен резултат, ще бъде радикална химиорадиационна терапия и хирургическа интервенция в размер на субтотална резекция или разширена биопсия.

При невробластом се провежда полихимиотерапия с помощта на химиотерапевтични лекарства като винкристин, циклофосфамид, ифосфамид, цисплатин, карбоплатин, етопозанд, доксорубицин, дакарбазин. В случай на рецидиви на невробластом, туморни метастази в костите и костния мозък, наличие на амплификация на NMYC гена, на пациентите се предписва високодозова химиотерапия с трансплантация на костен мозък.

Прогноза

Прогнозата за невробластом зависи от няколко фактора. Прогнозата е по-добра при по-зрели морфологични варианти, при деца под 2-годишна възраст, при липса на амплификация на NMYC гена. В зависимост от стадия, най-добри резултати се наблюдават при локализирани форми на невробластом: в стадий I оцеляват 90% от пациентите, в стадий II - 70%. в стадий III - 50%. В стадий IV оцеляват само няколко пациенти. В стадии III и IV на заболяването най-добра прогноза е при деца под 1-годишна възраст. В стадий 4S оцеляването надвишава 90%.

[ 36 ], [ 37 ]