Генетични и метаболитни аспекти на патогенезата на остеоартрита

Ролята на механичните фактори в патогенезата на остеоартрита е неоспорима, но има убедителни доказателства, че някои форми на остеоартрит се унаследяват според законите на Мендел. Наследствените остеоартропатии могат да бъдат разделени на:

• първична генерализирана остеоартроза (ПГАО),
• кристално-асоциирани артропатии,
• преждевременна остеоартроза, дължаща се на наследствена остеохондродисплазия.

През 1803 г. У. Хеберден описва „леко плътни възли, с размерите на малко грахово зърно“ по дорзалната повърхност на дисталните интерфалангеални стави на ръцете. Този симптом, според автора, отличава остеоартрита от други ставни заболявания, включително подагра. Й. Хаягарт (1805) разширява клиничното описание на възлите на Хеберден, отбелязвайки честата им връзка с артроза на други локализации. По-късно Бушар описва подобни възли по дорзалната повърхност на проксималните интерфалангеални стави на ръцете. Използвайки термина „възли на Хеберден и Бушар“, У. Осиер разграничава „хипертрофичен артрит“ и „деформиращ артрит“ (1909). През 1953 г. Р. М. Щехер и Х. Хърш откриват разпространението на възлите на Хеберден сред членовете на семейството и стигат до заключението, че те се наследяват по автозомно доминантен начин. Последващи проучвания след откриването от Р. М. Щехер и Х. Хърш разкриват връзка на възлите на Хеберден и Бушар с дегенеративни лезии на други стави. Въз основа на данни от клинични изследвания и HLA типизиране, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al. (1983) предполагат наличието на полигенно унаследяване, а не дефект на един ген.

Фенотипният спектър на наследствената остеоартроза варира значително от леки форми, които стават клинично очевидни едва в късна зряла възраст, до много тежки форми, които се проявяват в детството. Традиционно всички тези форми са класифицирани като вторична остеоартроза. Сега е известно, че някои от тези фенотипове са причинени от мутации в гени, кодиращи макромолекули на ставния хрущял (ECM), които нарушават целостта на хрущялната матрица и регулацията на пролиферацията на хондроцитите и генната експресия. Тези наследствени заболявания представляват отделна подгрупа на остеоартроза, която е различна от вторичната остеоартроза.

Разлики между наследствена и вторична остеоартроза (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

	Наследствен остеоартрит	Вторична остеоартрит
Етиология	Мутация на гени, експресирани в ставния хрущял	Различни наследствени и придобити заболявания
Патогенеза	Увреждане на структурните или функционалните компоненти на ставния хрущял	Вторични прояви на заболяването, което не винаги засяга само ставния хрущял
Лечение	Генната терапия може да е възможна за коригиране на генния дефект	Лечение на основното заболяване

Хондродисплазия/остеохондродисплазия е група от клинично хетерогенни заболявания, характеризиращи се с аномалии в растежа и развитието на ставния хрущял и растежната пластинка. Някои Хронични заболявания/Обсесивно-компулсивни разстройства (ОКР) водят до ранно развитие на остеоартрит, клинично характеризиращ се с тежко протичане. Сред тях могат да се разграничат следните заболявания:

• спондилоепифизарна дисплазия (СЕД),
• Синдром на Стиклер,
• дисплазия Книста,
• множествена епифизна дисплазия (MED),
• метафизарна хондродисплазия (MCD),
• някои ото-спондило-мета-епифизни дисплазии (OSMED).

Наследствени дисплазии, характеризиращи се с ранно начало на остеоартрит (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

Болест	Локус	Вид наследяване	Мутирал ген	Вид мутация
Ранен остеоартрит с късно начало на системна алергична деменция (СЕД)*	12q13.1-q13.2	АДА	КОЛОН 2 А,	Заместване, вмъкване, делеция на бази
Синдром на Стиклер (STL1)	12q13.1-q13.2	АДА	COL2A1	Подмяна на основата, поставяне
Синдром на Стиклер (STL2)	6р21.3	АДА	КОЛА	Вмъкване, изтриване
Синдром на Стиклер	1п21	АДА	КОЛА	Подмяна на основата
Синдром на Вагнер	12q13.1-q13.2	АДА	КОУА,	Подмяна на основата
ОСМЕД	6р21.3	Допълнена реалност	КОЛА	Подмяна на основата
Синдром на Маршал	1п21	АДА	КОЛА	Вмъкване
Книста дисплазия	12q13.1-q13.2	АДА	КОЛА	Вмъкване, изтриване
M3fl(EDM1)	19р13.1	АДА	КОМП	Подмяна на основата
МЕДИЦИНСКА (ЕДМ 2)	1р32.2-рЗЗ	АДА	КОЛА	Вмъкване
МКДС	6q21-q22.3	АДА	КОЛА	Заместване, делеция на база
MCDJ Янсен	Зр21.2-р21.3	АДА	ПТХР,	Подмяна на основата

*Символите на локусите са дадени в скоби; AD - автозомно доминантен; AR - автозомно рецесивен.

Спондилоепифизарна дисплазия

Спондилоепифизните дисплазии (СЕД) включват хетерогенна група заболявания с автозомно доминантен тип наследяване, характеризиращи се с анормално развитие на аксиалния скелет и тежки промени в епифизите на дългите тръбни кости, често причиняващи нанизъм. СЕД често има тежък клиничен ход, съпроводен със скъсяване на тялото и в по-малка степен на крайниците.

При форми на EDS, които се проявяват в по-късна възраст, фенотипът често е слабо променен и може да не се прояви клинично до юношеска възраст, когато се развива тежка остеоартроза. Деформацията на лумбалния отдел на гръбначния стълб може да се прояви като стесняване на междупрешленните дискове, платиспондилия и лека кифосколиоза. Откриват се също аномалии на епифизите в периферните стави и ранни дегенеративни промени в тях. Най-постоянният признак за увреждане на периферните стави е сплескването на ставните повърхности на глезенните и колянните стави, както и сплескването на интеркондиларния жлеб на бедрената кост. Аномалии на главата и шията на бедрената кост често се откриват с развитието на остеоартроза на тазобедрената става, проявяваща се в юношеска възраст.

Тъй като колагенът тип II е основният компонент на хиалинния хрущял, извънклетъчната мембрана (ECM), се предполага, че генът, който го кодира, COL1A, е причината за EDS. Първото описание на генетична връзка между фенотипа на ранен остеоартрит, свързан с EDS с късно начало, и гена на проколаген тип II, COL2A _, датира от 1989 и 1990 г. Първият доклад за мутация в COL2A _при роднини с ранен остеоартрит, свързан с EDS с късно начало, включва заместване на базата Arg519>Cys. Към днешна дата са идентифицирани още четири семейства с подобни мутации. При членове на друго семейство с ранен остеоартрит и лек EDS е установено заместване на базата Arg75>Cys, въпреки че фенотипът на EDS при членовете на това семейство не е подобен на фенотипа на семейството със заместване на аргинин с цистеин в позиция 519. Други мутации COL2A _- Gly976>Ser, Gly493>Ser също са открити при членове на семейства с EDS. J. Spranger et al. (1994) използват термина „колагенопатия тип 11“, за да опишат наследствени заболявания на хрущялната тъкан с първична мутация в гена COL1A на проколаген тип II.

Класическа форма на синдром на Стиклър

За първи път е описан през 1965 г. от GB Stickler и колеги, които го наричат наследствена артро-офталмопатия. Синдромът, описан от GB Stickler, се характеризира с увреждане на зрението и тежко дегенеративно ставно заболяване, което обикновено се развива през третото или четвъртото десетилетие от живота. Това е автозомно доминантно заболяване с честота приблизително 1 на 10 000 живородени деца. Клиничната картина включва миопия, прогресивна глухота, цепка на небцето, хипоплазия на долната челюст (аномалия на Pierre-Robin) и хипоплазия на епифизите. В неонаталния период рентгенографиите на пациенти със синдром на Stickler разкриват уголемени епифизи, предимно проксималната бедрена кост и дисталната тибия. По време на растежа се развива епифизна дисплазия, която се проявява с неправилна осификация на епифизите и последващи дегенеративни промени.

Тъй като COL ₂ A се експресира в ставния хрущял и стъкловидното тяло на очната ябълка, появата на синдром на Стиклър е свързана с патологията на този ген. Изследване на няколко семейства със синдром на Стиклър обаче показва, че не всички семейства имат заболяване, свързано с COL ₂ A. Тази форма на заболяването се нарича синдром на Стиклър тип I (локусен символ STL1).

Спектърът на клиничните прояви на синдрома на Стиклър варира значително и към днешна дата са идентифицирани няколко фенотипа. Сред тях е синдромът на Вагнер, който се характеризира с преобладаване на увреждане на очната ябълка; остеоартритът при синдрома на Вагнер практически никога не се развива, въпреки че при пациенти е установена мутация в гена COL ₂ A (базова субституция Gly67>Asp). Остава неясно защо такава COL мутация компрометира само функцията на стъкловидното тяло и не засяга хиалинния хрущял.

Друга форма на синдром на Стиклър е така нареченият холандски вариант; той се характеризира с всички класически прояви на синдрома, с изключение на зрителното увреждане. Х. Г. Брунер и др. (1994) показват, че холандският фенотип на синдрома на Стиклър е свързан с мутация в гена COL₂A2 _: доминантната мутация е делеция от 54 базови двойки, последвана от делеция на екзон. М. Сирко-Осадса и др. (1998) съобщават за друго семейство, несвързано с описаното от предишните автори, с подобен фенотип и мутация в гена COL₂A2 ₍ делеция от 27 базови двойки), което потвърждава данните на Х. Г. Брунер и др. (1994). Този вариант се нарича синдром на Стиклър тип II (локусен символ STL1).

Наскоро беше идентифициран трети локус на синдрома на Стиклър при членове на семейство с патология на стъкловидното тяло и ретината, които фенотипно се различават значително от промените, наблюдавани в „класическия“ вариант на синдрома. При членовете на това семейство беше открита мутация в гена COL2A| (базова субституция Gly97>Val). Разбира се, необходими са нови описания на случаи на този фено- и генотип на синдрома на Стиклър, за да се потвърдят откритията на AJ Richards et al.

Нозологичната връзка между синдрома на Маршал и класическата версия на синдрома на Стиклър се обсъжда от дълго време. Сега синдромът на Маршал се класифицира като отделен фенотип главно поради по-изразената деформация на лицевия скелет, въпреки че увреждането на периферните стави е подобно на това при синдром на Стиклър тип I. При синдрома на Маршал остеоартритът на коленните стави и лумбосакралния отдел на гръбначния стълб започва след 30 години. Причината за синдрома е мутация в гена за колаген тип IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

ОСМЕД

Този фенотип е описан в холандско семейство, в което дегенеративни промени в ставите, наподобяващи остеоартроза, са се появили в юношеска възраст и са засегнали главно тазобедрените, колянните, лакътните и раменните стави; открити са също така специфични черти на лицето, увеличена лумбална лордоза, уголемени интерфалангеални стави и загуба на слуха, но не са открити зрителни аномалии (Vikkula M. et al., 1995). Изследователите са открили мутация в гена, кодиращ _α2 -веригата на колаген тип II COL,, _A2.

Книста дисплазия

Характеризира се със скъсяване на торса и крайниците, сплескване на лицето и носа, екзофталм и тежки ставни аномалии. При пациенти със синдром на Книест, ставите, обикновено големи от раждането, продължават да се уголемяват в детството и ранната юношеска възраст. Те често имат също миопия, загуба на слуха, цепка на небцето и клишоногост; повечето пациенти развиват тежки дегенеративни промени рано, особено изразени в коленните и тазобедрените стави. Рентгенографиите на гръбначния стълб разкриват сплескване и значително удължаване на телата на прешлените и платиспондилите. Дългите тръбни кости са деформирани като гира, а осификацията на епифизите е бавна. В ставите на ръцете епифизите са сплескани, а ставните пространства са стеснени. Ставният хрущял е мек, еластичността му е намалена; хистологично в него се откриват големи кисти (симптомът на "швейцарското сирене"). Синдромът на Книест се причинява от мутация в гена за проколаген тип II COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Множествена епифизарна дисплазия (MED)

Хетерогенна група заболявания, характеризиращи се с анормално развитие на растежните пластинки на дългите тръбни кости, както и ранна (проявяваща се в детска възраст) тежка остеоартроза, засягаща както аксиални, така и периферни стави (най-често колянни, тазобедрени, раменни и стави на ръцете). Клинично MED се проявява като болка и скованост в ставите, промени в походката. Пациентите с MED също имат минимални промени в гръбначния стълб (различна степен на сплескване на телата на прешлените), понякога гръбначният стълб е непокътнат. Характерен е и нисък ръст на пациентите, въпреки че рядко се развива нанизъм. Зрителният орган не е засегнат. MED включват няколко варианта, например фенотипа на Fairbanks и Ribbing.

МЕД се унаследяват по автозомно доминантен начин с различна степен на пенетрантност. Тъй като отличителният белег на МЕД е аномалия на епифизната растежна плочка, се предполага, че тези дисплазии са причинени от дефект в гените, кодиращи макромолекули на хрущяла на растежната плочка. Оказа се, че поне три локуса са свързани с МЕД фенотипа. Проучвания на EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) изключват гените на колаген тип II и VI, основния протеин на протеогликаните и съединителния протеин на хрущяла от списъка с „виновниците“ за МЕД. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) откриват връзка между МЕД, както и клинично свързания синдром на псевдоахондроплазия, и перицентромерния регион на хромозома 19. Последващи проучвания идентифицират мутация в гена, кодиращ хрущялен олигомерен матричен протеин (OMMP) при трима пациенти с МЕД (локусен символ EDM1). Тъй като и трите мутации са възникнали в генния регион, кодиращ калций-свързващия домейн на OMMP, вероятно е калций-свързващата функция на този протеин да е от съществено значение за нормалното развитие на хрущяла на растежната пластинка.

М. Д. Бригс и др. (1994) съобщават за холандско семейство с MED фенотип, свързан с регион от хромозома 1, съдържащ един от гените за колаген тип IX, COL1A1 (символ на _{локуса EDM 2). Забележително е, че откритата мутация е първото доказателство за ролята на колаген тип IX, локализиран на повърхността на колаген II фибрилите, за поддържане на целостта на хиалинния хрущял. М. Диър и др. (1995) показват, че фенотипът Fairbanks не е генетично свързан нито с локуса EDM, нито с локуса EDM2}, което потвърждава хетерогенността на MED.

Метафизарна хондродисплазия (MCD)

Хетерогенна (описани са повече от 150 вида) група от наследствени заболявания на хиалинния хрущял, които клинично се проявяват като ранна остеоартроза. Мускулните заболявания на хълбоците (МХХ) се характеризират с промени в костните метафизи. Клинично се проявяват като нисък ръст, скъсени крайници, извити пищяли и „патешка“ походка. Пациентите с МХХ показват и признаци на увреждане на други системи (например имунната и храносмилателната система). Наблюдава се дезорганизация на хрущяла на растежната пластинка, която хистологично се проявява като клъстери от пролиферирани и хипертрофирани хондроцити, заобиколени от удебелени прегради и дезорганизирана матрица, както и проникване на некалцифициран хрущял в субхондралната кост.

Синдромите на Янсен, Шмид и Маккусик са най-добре проучените мултиплексни заболявания на дългите тръбни кости (МЗД). Те са сходни по характеристиките на скелетните аномалии, но се различават по тежест (синдром на Янсен-синдром на Маккусик-синдром на Шмид). Най-често срещаният е синдромът на Шмид (символ на локуса MCDS), който се унаследява по автозомно доминантен начин. Рентгенологично синдромът се проявява с кокса вара, скъсяване и изкривяване на тръбните кости, чашковидна деформация на метафизите (по-изразена в проксималната, отколкото в дисталната част на бедрената кост). Най-изразени промени се наблюдават в растежните пластинки на дългите тръбни кости.

При пациенти със синдром на Шмид са описани най-малко 17 различни вида мутации в гена на колаген X. Колаген X се експресира в хипертрофирани хондроцити на растежните пластинки и може да участва в процесите на осификация. Следователно, мутация в гена на колаген X COb2A1 е най-вероятната причина за синдрома на Шмид.

Децата със синдром на Янсен имат хиперкалцемия, повишени нива на фосфати в урината и намалени нива на паратироиден хормон (PTH) и пептид, свързан с PT. Аномалията на последния вероятно е отговорна за развитието на синдрома на Янсен. През 1994 г. А. С. Караплис и съавтори публикуват резултатите от оригинално проучване. След нарушаване на гена, кодиращ PT-свързан пептид, в миши ембрионални стволови клетки, мишки с дефицит на този алел умират веднага след раждането. Установено е, че имат аномалия в развитието на субхондралната кост, нарушен растеж на хрущяла и намалена пролиферация на хондроцити. През 1995 г. Е. Шипани и съавтори съобщават за хетерозиготна мутация в гена за PTH рецептор при пациент със синдром на Янсен. Мутацията се състои от заместване на базата Gys223>Arg, което води до натрупване на cAMP; Това означава, че аминокиселината хистидин в позиция 223 играе решаваща роля в предаването на сигнала. По-късно Е. Шипани и др. (1996) съобщава за трима други пациенти със синдром на Янсен, двама от които са имали подобна мутация, а третият е имал TrА10>Рrо заместване.

Първична генерализирана остеоартрит

Най-често срещаната наследствена форма на остеоартрит е първично генерализираният остеоартрит (ПГОА), който е описан за първи път като отделна нозология от Дж. Х. Келгрен и Р. Мур през 1952 г. Клинично първично генерализираният остеоартрит се характеризира с появата на възли на Бушар и Хеберден, полиартикуларни лезии. Първично генерализираният остеоартрит се характеризира с ранно начало на проява на остеоартрита и бързото му прогресиране. Рентгенологично първично генерализираният остеоартрит не се различава от ненаследствения остеоартрит. Въпреки факта, че въпросът за етиопатогенезата на първично генерализирания остеоартрит все още е дискутиран, проучванията показват важната роля на наследствената предразположеност за появата и прогресията на първично генерализирания остеоартрит.

Така, JH Kellgren et al. (1963) откриват възли на Boucharay-Heberden при 36% от мъжките роднини и 49% от женските роднини, докато в общата популация тези цифри са съответно 17 и 26%. При индивиди с първична генерализирана остеоартрит, по-често се откриват HLA A1B8 хаплотипът и MZ изоформата на a1-антитрипсин. В класическо проучване, включващо близнаци, TD Spector et al. (1996) извършват рентгенография на коленните стави и ставите на ръцете при 130 монозиготни и 120 двуяйчни близначки за промени, характерни за остеоартрит. Оказва се, че съгласуваността на рентгенографските признаци на остеоартрит от всички локализации е 2 пъти по-висока при монозиготните близнаци в сравнение с двуяйчните близнаци, а приносът на генетичните фактори варира от 40 до 70%. Проучване на нодуларния остеоартрит от GD Wright et al. (1997) демонстрира ранно начало на заболяването, висока тежест и отрицателна корелация между възрастта на начало на заболяването при пациентите и възрастта на зачеване на техните родители.

Сред кристално-асоциираните артропатии, отлагането на кристали на пикочна киселина и калций-съдържащи кристали в ставната кухина има фамилна предразположеност.

Наследствени кристално-асоциирани артропатии (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

Болест	Локус	Вид наследяване	Мутирал ген	Вид мутация
Подагра (HPRT)*	Xq27	Х-свързана	HPRT1	Заместване, делеция на база
Подагра (PRPS)	Xq22-q24	Х-свързана	PRPS1	Подмяна на основата
Първична пирофосфатна артропатия (CCAL1)	5р15.1-р15.2	АДА	?	?
Пирофосфатна артропатия с ранно начало, свързана с 0A (CCAL2)	8q	АДА	?	?

*Символите на локусите са дадени в скоби; AD – автозомно доминантен.

През 1958 г. Д. Зинтан С. Ситай представя клинични описания на патология, която наричат „хондрокалциноза“, при 27 пациенти. Повечето от пациентите принадлежат към пет семейства, което показва наследствен компонент в етиопатогенезата на заболяването. По-късно Д. Маккарти и Дж. Л. Холандър (1961) съобщават за двама пациенти, за които се подозира, че имат подагра с отлагане на ненуратни кристали в ставната кухина. Рентгеновото изследване разкрива анормална калцификация на хиалинния хрущял на много стави.

Рентгенологично, болестта на отлагане на кристали от калциев пирофосфат дихидрат, или пирофосфатна артропатия, наподобява спорадична остеоартроза, но по-често засяга стави, които не са типични за често срещаните форми на остеоартроза (напр. метакарпофалангеални, скафорадиални, пателофеморални колянни стави). При пирофосфатна артропатия по-често се образуват субхондрални костни кисти. Въпреки че в повечето случаи хондрокалцинозата се проявява преди проявата на вторична остеоартроза, при някои индивиди заболяването може да започне като идиопатична остеоартроза, която е съпроводена с метаболитни нарушения (хемохроматоза, хиперпаратиреоидизъм, хипомагнезиемия и др.).

Най-вероятно структурните промени в извънклетъчния матрикс (ECM) на ставния хрущял индуцират отлагането на кристали калциев пирофосфат дихидрат. AO Bjelle (1972, 1981) установява намаляване на съдържанието на колаген и фрагментация на колагеновите влакна в средната зона на матрикса на ставния хрущял на членове на шведското семейство с пирофосфатна артропатия. Тъй като тези области не съдържат кристали, авторите предполагат, че описаната матрична аномалия може да предразполага към тяхното отлагане и развитие на дегенеративни промени в ставите. Въз основа на проучване на спорадични случаи на пирофосфатна артропатия, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) заключават, че хондрокалцинозата се причинява от мутация в гените, кодиращи ECM протеини. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) откриват хетерозиготна мутация COL ₂ A (базово заместване Argl5>Cys) при членове на голямо семейство с клиничен фенотип на тежка ранна остеоартроза с анкилоза, късно развитие на спондилоепифизна дисплазия и хондрокалциноза на хиалина и фиброкартилажа. Оказва се обаче, че при членовете на това семейство хондрокалцинозата е вторична на остеоартрит.

Предполага се също, че неорганичните компоненти на извънклетъчния матрикс (ECM) допринасят за образуването на кристали. Например, хипомагнезиемията причинява хондрокалциноза чрез инхибиране на ензима пирофосфатаза, което от своя страна намалява разтварянето на кристали. Повишени нива на неорганични фосфати са открити в синовиалната течност на пациенти с пирофосфатна артропатия. Това и други наблюдения предполагат, че пациентите с пирофосфатна артропатия имат локално нарушение на пирофосфатния метаболизъм. Описан е ензимът нуклеозид трифосфат пирофосфохидролаза, който може да участва в образуването на пирофосфатни кристали в областта на тяхното отлагане в ECM. Повишени нива на този ензим са открити при спорадични случаи на пирофосфатна артропатия, но тази аномалия не е наблюдавана при фамилни форми на заболяването (Ryan LM et al., 1986). Въпреки това, при култивиране на фибробласти и лимфобласти от пациенти с фамилна пирофосфатна артропатия е установено повишаване на съдържанието на неорганични фосфати, което също потвърждава предположението за ролята на нарушенията в локалния пирофосфатен метаболизъм в патогенезата на заболяването.

През последните години се правят опити за идентифициране на гени, „виновни“ за появата на фамилни случаи на пирофосфатна артропатия. Така, анализът на генетичен материал, получен от членове на голямо семейство с пирофосфатна артропатия (Мейн, САЩ), при което хондрокалцинозата се е развила вторично спрямо тежка, бързо прогресираща, недиспластична остеоартроза, изключва връзка между заболяването и локуса COL _2. Авторите на това проучване обаче откриват връзка между изследвания фенотип на пирофосфатна артропатия и локус, разположен на дългото рамо на хромозома 8 (символът на локуса CCAL). AG Hughes et al. (1995) откриват връзка между фенотипа на първична хондрокалциноза в семейство от Обединеното кралство и локуса CCAL1, който е локализиран на късото рамо на хромозома 5 в областта 5p15. Според CJ Williams et al. (1996), локусът CCAL1 при членове на аржентинско семейство с пирофосфатна артропатия е разположен малко по-проксимално, отколкото в предишния случай, в областта 5p15.1. Подобен генотип е открит и при членове на семейство от Франция.

По този начин, данните от описаните проучвания показват, че фамилната форма на пирофосфатна артропатия е клинично и генетично хетерогенно заболяване, което може да бъде причинено от мутации в поне три различни гена.