Етомидат

Етомидатът е карбоксилирано имидазолово производно. Състои се от два изомера, но само 11(+)-изомерът е активното вещество. Подобно на мидазолам, който съдържа имидазолов пръстен, лекарствата претърпяват вътремолекулно пренареждане при физиологично pH, в резултат на което пръстенът се затваря и молекулата става липидоразтворима. Поради неразтворимостта си във вода и нестабилността си в неутрален разтвор, лекарството се произвежда главно като 2% разтвор, съдържащ пропиленгликол с 35% от обема си. За разлика от натриевия тиопентал, етомидатът е химически съвместим с мускулни релаксанти, лидокаин и вазоактивни лекарства.

Етомидат: място в терапията

Въведен в клиничната практика през 1972 г., етомидатът бързо печели популярност сред анестезиолозите поради благоприятните си фармакодинамични и фармакокинетични свойства. По-късно честите странични ефекти доведоха до ограничения върху употребата му. През последните години обаче съотношението полза/странични ефекти беше преразгледано и етомидатът отново влезе в клинична употреба, защото:

• Етомидатът причинява бързо заспиване и има минимални ефекти върху хемодинамиката.
• вероятността и тежестта на страничните ефекти се оказаха преувеличени;
• рационалната комбинация с други лекарства неутрализира страничните му ефекти;
• Появата на нов разтворител (мастна емулсия) е намалила честотата на страничните ефекти.

В момента се използва главно, когато е необходима бърза последователна индукция и интубация при пациенти със сърдечно-съдова патология, реактивни заболявания на дихателните пътища и вътречерепна хипертония.

Преди това етомидатът се е използвал и на етапа на поддържане на анестезията. Сега, поради странични ефекти, той се използва за тази цел само при краткосрочни интервенции и диагностични процедури, където скоростта на събуждане е особено важна. Скоростта на възстановяване на психомоторните функции е близка до тази на метохекситала. Продължителността на съня след еднократно индукционно приложение е линейно зависима от дозата - всеки 0,1 mg/kg от приложеното лекарство осигурява приблизително 100 секунди сън. Въпреки че няма убедителни данни, потвърждаващи антиисхемичните свойства на етомидат, той се използва широко при неврохирургични съдови интервенции. В този случай се взема предвид и способността му да намалява повишеното вътречерепно налягане. При пациенти с травма на фона на употреба на алкохол и/или наркотици, етомидатът не причинява хемодинамична депресия и не затруднява следоперативната оценка на психичното състояние. Когато се използва по време на електроконвулсивна терапия, гърчовете могат да бъдат по-продължителни, отколкото след прилагане на други хипнотици.

Седацията чрез непрекъсната инфузия на етомидат понастоящем е ограничена от времеви ограничения. Краткосрочната седация е за предпочитане при сърдечно-съдови пациенти с хемодинамична нестабилност.

Етомидат не се препоръчва за поддържане на анестезия или продължителна седация.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ефект върху централната нервна система

Етомидатът има хипнотичен ефект, който е 6 пъти по-силен от метохекситала и 25 пъти по-силен от натриевия тиопентал. Няма аналгетична активност. След интравенозно приложение на индукционна доза от лекарството, сънят настъпва бързо (в един цикъл предмишница-мозък).

Влияние върху мозъчния кръвоток

Етомидатът има вазоконстрикторен ефект върху мозъчните съдове и намалява вътреочното налягане (с около 30%) и параметарното вътречерепно налягане (с 45%). Първоначално повишеното вътречерепно налягане се понижава значително (до 50% след прилагане на големи дози), приближавайки се до нормалното и остава такова след интубация. Кръвното налягане не се променя, следователно и коронарното налягане (CPP) не се променя или се повишава. Реакцията на съдовете към нивото на въглероден диоксид се запазва. Индукционната доза етомидат намалява вътреочното налягане (с 30-60%) за периода на хипнотичното действие на лекарството.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Ефект върху сърдечно-съдовата система

Минималният ефект на етомидат върху кръвообращението е основното му предимство пред другите индукционни средства. Основните хемодинамични параметри остават непроменени при използване на конвенционални индукционни дози (0,2-0,4 mg/kg) при несърдечна хирургия при сърдечно-съдови пациенти. При прилагане на големи дози и при пациенти с коронарна артериална болест хемодинамичните промени са минимални. Кръвното налягане може да се понижи с 15% поради намаляване на общото периферно съдово съпротивление. Ефектите върху контрактилитета и проводната функция са незначителни. При пациенти с митрална или аортна клапа, кръвното налягане се понижава с приблизително 20% и може да се появи тахикардия. При гериатрични пациенти, индукцията с етомидат, както и поддържащата му инфузия, причинява 50% намаление на кръвния поток и консумацията на кислород в миокарда.

Хемодинамичната стабилност се определя отчасти от слабата стимулация на симпатиковата нервна система и барорецепторите от етомидат. Поради липсата на аналгетични свойства на лекарството, симпатиковият отговор на ларингоскопия и трахеална интубация не се предотвратява чрез индукция с етомидат.

Влияние върху дихателната система

Ефектът на етомидат върху дишането е много по-слаб, отколкото при барбитуратите. Наблюдава се кратък (3-5 минути) период на хипервентилация, дължаща се на тахипнея. Понякога се наблюдава кратък период на апнея, особено при бързо приложение на лекарството. В този случай PaCO2 се повишава леко, но PaO2 не се променя. Вероятността от апнея се увеличава значително след премедикация и коиндукция.

Ефекти върху стомашно-чревния тракт и бъбреците

Етомидат не повлиява функцията на черния дроб и бъбреците дори след многократно приложение.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ефект върху ендокринния отговор

Данните, появили се през 80-те години на миналия век, за способността на етомидат да инхибира синтеза на стероиди, послужиха като основна причина за скептицизъм относно употребата на това лекарство. По-късни сравнителни проучвания обаче доведоха до заключението, че:

• След индукция с етомидат, адренокортикалната супресия е относително краткотраен феномен;
• няма убедителни доказателства за неблагоприятен клиничен резултат, свързан с индукция с етомидат;
• Етомидатът е безопасен за употреба при големи травматични операции по отношение на появата на инфекциозни усложнения, миокарден инфаркт и хемодинамични нарушения.

[ 21 ], [ 22 ]

Ефект върху невромускулното предаване

Има данни за ефекта на етомидат върху невромускулния блок, причинен от недеполяризиращи мускулни релаксанти.

По-специално, ефектът на панкуроний е намален, докато този на рокуроний е засилен.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Фармакокинетика

Етомидат се прилага само интравенозно, след което бързо се разпределя в организма, като се свързва 75% с плазмените протеини. Липидната разтворимост на лекарството е умерена; при физиологично pH на кръвта лекарството има ниска степен на йонизация. Обемът на разпределение в стационарно състояние е голям и варира от 2,5 до 4,5 L/kg. Кинетиката на етомидат се описва най-добре чрез трисекторен модел. В началната фаза на разпределение, T1/2 е приблизително 2,7 минути, във фазата на преразпределение - 29 минути, а във фазата на елиминиране - 2,9-3,5 часа. Етомидат се метаболизира в черния дроб, главно чрез естеразна хидролиза до съответната карбоксилна киселина (основният неактивен метаболит), както и чрез N-деалкилиране. Хипотермията и намаленият чернодробен кръвен поток могат значително да забавят метаболизма на етомидат.

Поради интензивния метаболизъм, чернодробният клирънс е доста висок (18-25 ml/min/kg). Общият клирънс на етомидат е приблизително 5 пъти по-висок от този на натриевия тиопентал. Около 2-3% от лекарството се екскретира непроменено през бъбреците, останалата част се екскретира като метаболит с урината (85%) и жлъчката (10-13%).

Хипопротеинемията може да причини повишаване на свободната фракция на етомидат в кръвта и повишаване на фармакологичния ефект. При чернодробна цироза Vdss се удвоява, но клирънсът не се променя, така че T1/2β се увеличава приблизително два пъти. С възрастта обемът на разпределение и клирънсът на етомидат намаляват. Основният механизъм за бързото прекратяване на хипнотичния ефект на етомидат е неговото преразпределение към други, по-слабо перфузирани тъкани. Следователно, чернодробната дисфункция не влияе съществено върху продължителността на ефекта. Натрупването на лекарството е незначително. Интензивният метаболизъм в комбинация с вече изброените характеристики на етомидат позволяват лекарството да се прилага в многократни дози или чрез продължителна инфузия.

Електроенцефалографска картина

ЕЕГ по време на анестезия с етомидат наподобява ефекта на барбитуратите. Първоначалното увеличение на амплитудата на алфа вълните се заменя с гама вълнова активност. По-нататъшното задълбочаване на анестезията е съпроводено с периодични изблици на потискане. За разлика от натриевия тиопентал, В вълните не се регистрират. Етомидатът причинява дозозависимо увеличение на латентността и намаляване на амплитудата на ранните кортикални отговори на слухови импулси. Амплитудата и латентността на SSEP (синдромите на мозъчния ствол) се увеличават, което повишава надеждността на тяхното наблюдение. Късните отговори на мозъчния ствол не се променят. Амплитудата на MEP (синдромите на мозъчния ствол) намалява в по-малка степен, отколкото при пропофол.

Етомидатът повишава гърчовата активност в епилептичния фокус и може да провокира епилептични припадъци. Използва се за топографско изясняване на области, подлежащи на хирургично отстраняване. Високата честота на миоклонични движения при употреба на етомидат не е свързана с епилептиформна активност. Предполага се, че причината може да е дисбаланс в процесите на инхибиране и възбуждане в таламокортикалното взаимодействие, елиминиране на потискащия ефект на дълбоките подкоркови структури върху екстрапирамидната двигателна активност.

Етомидатът също така намалява освобождаването на глутамат и допамин в исхемичната зона. Активирането на NMDA рецепторите участва в исхемичното увреждане на мозъка.

[ 28 ], [ 29 ]

Взаимодействие

Липсата на аналгетичен ефект на етомидат определя необходимостта от комбинираната му употреба с други лекарства, предимно с опиоиди. Опиоидите неутрализират някои от нежеланите ефекти на етомидат (болка при приложение, миоклонус), но фентаниловите производни забавят елиминирането на етомидат. Биохипертензивните лекарства (БХ) също спомагат за намаляване на вероятността от миоклонус и, за разлика от опиоидите, не увеличават риска от постоперативно гадене и повръщане (ПОНВ). Възможно е да се засилят ефектите на антихипертензивните лекарства, когато се използват заедно с етомидат.

Комбинираната употреба на етомидат с кетамин чрез титриране на дозите намалява колебанията в кръвното налягане, сърдечната честота и коронарното перфузионно налягане при пациенти с коронарна артериална болест. Комбинираната употреба с други интравенозни или инхалаторни анестетици, опиоиди, невролептици, транквиланти променя времевите характеристики на възстановяване към увеличение. На фона на прием на алкохол, ефектът на етомидат се потенцира.

Специални реакции

Болка при поставяне

Болка се усеща от 40-80% от пациентите, когато етомидат се прилага разтворен в пропиленгликол (сравнимо с диазепам). Повърхностен тромбофлебит може да се развие след 48-72 часа. Както при други седативно-хипнотични лекарства (диазепам, пропофол), вероятността от болка се намалява чрез използване на по-големи вени и предварително приложение на малки дози лидокаин (20-40 mg) или опиоиди. Случайното интраартериално приложение на етомидат не е съпроводено с локално или съдово увреждане.

Признаци на възбуда и миоклонус

Употребата на етомидат е съпроводена с поява на мускулни движения на етапа на индукция на анестезия, чиято честота варира в широки граници (от 0 до 70%). Появата на миоклонус се предотвратява ефективно чрез премедикация, включително бихидробромид или опиоиди (включително трамадол). Премедикацията също така намалява вероятността от психомоторна възбуда и следоперативен делириум, които се появяват по-често (до 80%) при употребата на етомидат, отколкото след прилагането на други разглеждани интравенозни хипнотици. Честотата на миоклонус, болката по време на приложение и тромбофлебитът се намаляват при инфузионната техника на приложение на етомидат. Кашлица и хълцане се наблюдават при приблизително 0-10% от пациентите.

При пропофол миоклонусът се появява по-рядко, отколкото при етомидат или метохекситал, но по-често, отколкото след натриев тиопентал. Наблюдава се краткотрайно по време на въвеждане в анестезия или по време на поддържане на анестезия на фона на запазено спонтанно дишане. Възбуждане се наблюдава рядко.

Респираторна депресия

Етомидатът рядко причинява апнея и леко потиска вентилацията и газообмена.

Апнея с натриев оксибат настъпва при достигане на стадия на хирургичен сън (доза LS 250-300 mg/kg). Поради бавното събуждане след краткотрайни интервенции е необходимо поддържане на проходимостта на дихателните пътища и спомагателна механична вентилация.

Хемодинамични промени

Етомидатът има малък ефект върху хемодинамичните параметри.

Алергични реакции

При употреба на етомидат, алергичните реакции са редки и се ограничават до кожни обриви. Лекарството не предизвиква освобождаване на хистамин при здрави хора или при пациенти с реактивни респираторни заболявания. Честотата на кашлица и хълцане е сравнима с тази при индукция с метохекситал.

[ 30 ], [ 31 ]

Синдром на следоперативно гадене и повръщане

Традиционно етомидатът се смяташе за лекарство, което често причинява PONV синдром. Според предишни проучвания честотата на този синдром е била 30-40%, което е два пъти по-често, отколкото след употреба на барбитурати. Комбинираната употреба с опиоиди само увеличава вероятността от PONV. Въпреки това, последните проучвания поставят под съмнение високата еметогенност на етомидат.

Реакции на пробуждане

При етомидатна анестезия събуждането настъпва най-бързо, с ясна ориентация, ясно възстановяване на съзнанието и психическите функции. В редки случаи са възможни възбуда, неврологични и психични разстройства, астения.

Други ефекти

Дългосрочната инфузия на високи дози етомидат може да доведе до хиперосмоларно състояние поради разтворителя пропиленгликол (осмоларността на лекарството е 4640-4800 mOsm/l). Този нежелан ефект е много по-слабо изразен при новата лекарствена форма на етомидат (все още не е регистрирана в Русия), произведена на базата на средноверижни триглицериди, поради което осмоларността на лекарството е намаляла до 390 mOsm/l.

Предупреждения

Следните фактори трябва да се вземат предвид:

• възраст. Продължителността на действие на етомидат може леко да се увеличи с възрастта. При деца и пациенти в напреднала възраст индукционната доза етомидат не трябва да надвишава 0,2 mg/kg;
• продължителност на интервенцията. При продължителна употреба на етомидат са възможни инхибиране на стероидогенезата в надбъбречните жлези, хипотония, електролитен дисбаланс и олигурия;
• съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. При пациенти с хиповолемия и при въвеждане на големи индукционни дози етомидат (0,45 mg/kg), понижението на кръвното налягане може да бъде значително и съпроводено с намаляване на сърдечния дебит. За кардиоверсия етомидатът е за предпочитане от гледна точка на хемодинамичната стабилност, но може да затрудни оценката на електрокардиограмата (ЕКГ), ако се появи миоклонус;
• съпътстващите респираторни заболявания нямат значително влияние върху режима на дозиране на етомидат;
• съпътстващи чернодробни заболявания. При цироза обемът на разпределение на етомидат се увеличава, а клирънсът не се променя, така че неговият T1/2 може да се увеличи значително;
• Заболявания, съпроводени с хипоалбуминемия, са причина за засилени ефекти на етомидат. GHB може индиректно да увеличи диурезата;
• Няма данни за безопасността на етомидат за плода. Изолирани препратки показват противопоказания за употребата му по време на бременност и кърмене. Употребата му за облекчаване на болката по време на раждане е неподходяща поради липсата на аналгетична активност;
• вътречерепна патология. Етомидат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за гърчове;
• анестезия в амбулаторни условия. Въпреки отличните фармакокинетични характеристики, широкото приложение на етомидат в амбулаторни условия е ограничено от високата честота на реакции на възбуждане. Комбинираната употреба на опиоиди и биполярни разстройства удължава периода на възстановяване. Това лишава етомидат от предимствата му, когато се използва в дневни болници;

[ 32 ], [ 33 ]