Ендокринни причини за спонтанен аборт

Дори преди 20 години смятахме, че най-честата причина за спонтанен аборт са ендокринните нарушения в организма на майката, а най-честата причина - хипофункцията на яйчниците. Нещо повече, в много трудове се посочваше, че това е специална хипофункция, латентна форма на хормонални нарушения, която се разкрива само по време на стрес тестове и във връзка с повишени хормонални натоварвания по време на бременност.

Тези заключения на много изследователи се основават главно на функционални диагностични тестове, които показват, че повечето жени с обичайна загуба на бременност имат овариална хипофункция, характеризираща се с непълна лутеална фаза (ILP) и редуващи се овулаторни и ановулаторни цикли.

Смятало се е, че дефицитът на прогестерон води до непълна секреторна трансформация на ендометриума, което води до непълна имплантация и в крайна сметка до прекъсване на бременността. Лутеалната фазова недостатъчност е термин, използван при морфологична оценка на ендометриума в постовулаторния период, най-често в края на цикъла на 26-ия ден от 28-дневен цикъл. Установените данни за несъответствието между морфологичните промени и деня на цикъла позволяват да се постави тази диагноза. Изключително интересни данни по този проблем са получени от някои групи изследователи. Показано е, че грешка от 1,81 дни от момента на овулация води до неправилна диагноза. Възможно е точно да се установи морфологично LPI само на 3-ия или повече дни след точната дата на овулация.

Ендометриална биопсия, „прочетена“ от пет различни патолози, дава пет различни интерпретации, което води до различни интерпретации на тези резултати от клинициста и всъщност до различни лечения. Нещо повече, „сляпа“ преоценка от същия патолог на предишните му данни дава само 25% от същите интерпретации.

Установено е също, че при жени с непокътната репродуктивна функция, без анамнеза за спонтанен аборт, серийната ендометриална биопсия показва 51,4% NLF в един цикъл и 26,7% в следващия.

Недостатъчността на жълтото тяло не играе основна роля при прекъсването на бременността. Многобройни експерименти и клинични наблюдения са доказали, че отстраняването на жълтото тяло не винаги води до прекъсване на бременността. Това се дължи на факта, че по време на бременност жълтото тяло не е единственият източник на прогестерон. Последният се произвежда и в надбъбречните жлези, в хориона и по-късно в плацентата.

Освен това, серия от проучвания за определяне на нивата на прогестерон при жени със спонтанен аборт показват, че диагнозата на невралгична фиброза (НЛФ) чрез нивата на прогестерон не е по-добра от тази чрез морфологична оценка на ендометриума.

Въпреки това, дори ако механизмът на образуване на НЛФ не е свързан с нивото на прогестерон при тази категория пациенти, механизмът на прекъсване на бременността е свързан с промените, които настъпват в ендометриума в резултат на нарушаване на процесите на секреторна трансформация, причинени от недостатъчно производство или неадекватен отговор на целевия орган към прогестерон. В ендометриума се наблюдава недоразвитие на жлези, строма, съдове, недостатъчно натрупване на гликоген, протеини, растежни фактори, прекомерно количество провъзпалителни цитокини, което води до неадекватно развитие на яйцеклетката и в резултат на това настъпва спонтанен аборт.

При повечето жени с обичаен спонтанен аборт нивото на прогестерон във втората фаза на цикъла е било в нормалните граници и според функционалните диагностични тестове е имало изразена НЛФ.

Развитието на НЛФ предполага няколко пътя или фактора, участващи в патологичния процес - намаляване на гонадотропин-освобождаващия хормон, намаляване на фоликулостимулиращия хормон, неадекватни нива на лутеинизиращ хормон, неадекватна стероидогенеза или нарушения на рецепторния апарат на ендометриума. Трудно е да си представим, че жена с редовен цикъл и лека бременност, с нормални (в повечето случаи) нива на прогестерон, е имала толкова тежки нарушения в системата за регулиране на менструалния цикъл. Най-вероятно проблемът е в ендометриума, в увреждането на неговия рецепторен апарат. В случай на нарушение на репродуктивната връзка на целевия орган, реакцията на организма към нормалното ниво на хормона е недостатъчна и клинично (според функционални диагностични тестове) могат да се отбележат прояви на хипофункция.

Нашите проучвания на пациентки с клинични прояви на маточна хипофункция и хипоплазия показаха, че при редица жени нивото на стероидни хормони в кръвта по време на динамиката на менструалния цикъл е в нормалните граници. Това ни позволи да установим наличието на двуфазен менструален цикъл. Съдържанието на естрадиол в плазмата също беше нормално. Въпреки това, беше отбелязано несъответствие между нивото на естрадиол и стойностите на кариопикнотичния индекс, което доведе до предположение за неадекватен отговор на действието на хормона. Производството на прогестерон също съответстваше на нормалните стойности, т.е. съдържанието на прогестерон във втората фаза на цикъла показва пълна стероидогенна активност на жълтото тяло - 31,8-79,5 nmol/l. При изследване на функционалното състояние на ендометриума при тези пациентки беше установено, че съдържанието на общ естрадиол в цитозола и в клетъчните ядра е значително намалено при нормалното му съдържание в плазмата, а броят на цитоплазмените и ядрените рецептори е достоверно намален. При изследване на жени с обичаен спонтанен аборт в късна бременност е установено, че в пролиферативната фаза на цикъла промените в приема на половите хормони са незначителни в сравнение с тези при практически здрави жени.

Промените се състоят в 2-кратно увеличение на съдържанието на ядрени естрогенни рецептори (p<0,05) и 3-кратно увеличение на ядрените прогестеронови рецептори (p<0,05). Въпреки това, в секреторната фаза на цикъла са установени значителни разлики в приема на полови хормони между здрави жени и жени с обичаен спонтанен аборт в късен срок. Нивото на цитоплазмените, ядрените и общите естрогенни рецептори се е увеличило. Съдържанието на ядрените рецептори се е увеличило в значително по-голяма степен от това на цитоплазмените рецептори (p<0,05). Най-големите промени в секреторната фаза на цикъла при жени със спонтанен аборт са отбелязани в съдържанието на ядрени прогестеронови рецептори, което се е увеличило 3 пъти. Нивата на цитоплазмените и общите прогестеронови рецептори са се увеличили незначително. Промените в съдържанието на рецепторите и на двата полови хормона са съпроводени с увеличение на съотношението рецептори на ER/RP в полза на естрогенните рецептори в сравнение с тези данни в контролната група. В тази връзка, NLF е клинично определен.

По този начин, при редица пациенти със спонтанен аборт, с достатъчно производство на полови хормони, може да се запази морфологичното изоставане и непълноценността на едно от най-важните звена на репродуктивната система - маточния ендометриум. За биологичния ефект на хормоните върху тъканите е важно не само нивото на стероиди в организма, но и запазването на всички възможни начини за реализиране на хормоналния ефект.

При много жени със спонтанен аборт, дефектната лутеална фаза е свързана с други причини, а не с дефектна стероидогенеза: чести аборти с кюретаж на маточната лигавица, хроничен ендометрит, маточни малформации и инфантилизъм, вътрематочни сраствания. Лечението на такива пациенти с прогестерон, като правило, не дава ефект. Следователно, при диагностициране на НЛФ трябва да има диференциран подход за възстановяване на репродуктивната функция. Смята се също, че нарушенията в рецепторната връзка могат да бъдат резултат от нарушена експресия на гена на прогестероновия рецептор. Специфични молекули за лечение могат да бъдат получени чрез клониране.

В момента има проучвания, които подчертават, че намаляването на хормоналните нива по време на бременност се дължи не на факта, че майката има нарушения, а на това, че неадекватно оплодена яйцеклетка не я стимулира да произвежда хормони правилно. Образуването на непълноценна оплодена яйцеклетка може да се дължи на хиперсекреция на LH и хипосекреция на FSH в първата фаза на цикъла. Хипоестрогенизмът на етапа на селекция на доминантния фоликул води до намаляване на овулаторния пик на LH и намаляване на нивото на естрадиол, забавяне на скоростта на развитие на преовулаторния фоликул, преждевременна индукция на мейоза, интрафоликуларно свръхзреене и дегенерация на ооцита. Намаляването на производството на естрадиол води до неадекватно производство на прогестерон и липса на правилна секреторна трансформация на ендометриума. При тези условия стимулирането на фоликулогенезата ще даде по-добър ефект от постовулаторното приложение на прогестерон.

По този начин, напредъкът на молекулярната биология и ендокринологията ни позволява да заявим, че НЛФ не е честа причина за спонтанен аборт, както се смяташе преди 10 години. НЛФ може да бъде причинена от други нарушения, които не могат да бъдат елиминирани само чрез предписване на прогестеронови препарати по време на бременност. Многобройни многоцентрови проучвания показват неефективността на подобен подход към лечението на спонтанен аборт.

Лечението може да бъде предписано само след ясна диагноза и разбиране на механизмите на прекъсване на бременността.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]