Х-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1)

Х-свързаният хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1) е най-често срещаната форма на заболяването, представляваща приблизително 70% от случаите на хипер-IgM синдром.

Преди повече от 10 години беше открит ген, чиито мутации водят до развитието на HIGM1 формата на заболяването. През 1993 г. бяха публикувани резултатите от работата на пет независими изследователски групи, показващи, че мутациите в гена за CD40 лиганда (CD40L) са молекулярен дефект, лежащ в основата на X-свързаната форма на хипер-IgM синдром. Генът, кодиращ протеина gp39 (CD154) - CD40L, е локализиран на дългото рамо на X хромозомата (Xq26-27). CD40 лигандът се експресира на повърхността на активираните Т-лимфоцити.

Към днешна дата са открити повече от 100 уникални мутации в гена CD40L. Мутации се срещат в целия ген. Някои мутации могат да експресират малки количества CD40L, което причинява по-лек клиничен фенотип на заболяването. Широк спектър от инфекциозни прояви при пациенти с XHIGM се обяснява с комбиниран имунодефицит. Дефектът в образуването на антитела е пряко следствие от нарушеното взаимодействие на CD40-CD40L рецепторната двойка, което води до нарушено предаване на сигнала през CD40 B-лимфоцитите и синтеза на IgG. Клетъчният дефект, поради който е нарушена антиинфекциозната резистентност към вътреклетъчните патогени, развиват се опортюнистични инфекции и е нарушено съзряването на Т-лимфоцитите, се причинява от нарушено взаимодействие на Т-лимфоцитите с антиген-представящите клетки (APC). Вероятно нивата на IgM при пациентите се увеличават с възрастта, особено в случаите с късно започване на заместителна терапия, което отразява хронична антигенна стимулация, а не е пряко следствие от молекулярен дефект.

Симптоми на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1)

Първите клинични прояви на HIGM1 могат да включват инфекции с различна локализация.

Както и при други дефекти в производството на антитела, клиничната картина на HIGMI е доминирана от повтарящи се бактериални инфекции. Засягането на различни части на бронхопулмоналната система и УНГ органи се наблюдава с най-голяма честота. Повторните пневмонии се характеризират с тенденция към продължителен ход, недостатъчен отговор на стандартната антибактериална терапия.

Освен това, инфекциозният спектър включва Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, т.е. опортюнистични инфекции, характерни за клетъчни дефекти. Отбелязват се също вирусни и гъбични инфекции. Приблизително една трета от пациентите с хипер-IgM се диагностицират с имунодефицит, когато пациентът развие пневмоцистна пневмония на 1-годишна възраст.

Характерно за XHIGM синдрома е засягането на стомашно-чревния тракт в инфекциозния процес, с улцерозни лезии на различните му отдели. Диарията, развиваща се при 50% от пациентите, може да бъде както остра, така и хронична и често е причинена от криптоспоридиозна инфекция. Висока честота на склерозиращ холангит, тежко и често фатално усложнение на X-свързания ginep-IgM синдром, също е свързана с тази инфекция. Висока честота на тумори на черния дроб и жлъчните пътища също е характерна за пациенти с XHIGM. Обикновено CD40 не се експресира от билиарния епител и неговата експресия се случва по време на възпаление и инфекция. Липсата на свързване на CD40 на билиарните епителни клетки с CD40 лиганда води до тяхната неконтролирана пролиферация. Увреждането на черния дроб при тази група пациенти може да се определи като едно от най-тежките усложнения, определящи хода и прогнозата на заболяването.

Сред инфекциите на ЦНС при пациенти със синдром на хипер-IgM се наблюдава менингоенцефалит, причинен от ентеровируси и токсоплазма.

Най-честата неинфекциозна проява на заболяването е неутропенията. Неутропенията, с рецидивиращ стоматит, се среща в 50% от случаите на Х-свързан хипер-IgM синдром. При някои пациенти протичането на неутропенията е тежко, с чести рецидиви, докато при други е интермитентно. Генезисът на неутропенията при XH1GM не е напълно изяснен, не се откриват автоантитела към неутрофили и няма ясна корелация между мутационния вариант в гена за CD40 лиганд и развитието на неутропения. Неутропения се открива и при пациенти, инфектирани с B19 парвовирусна инфекция. В-лимфоцитите, тимусните епителни клетки и евентуално други (клетки от микросредата на костния мозък) секретират гранулоцитен колонистимулиращ фактор в отговор на стимулация на CD40 рецептора, но това не обяснява липсата на неутропения при останалите пациенти с дефицит на CD40 лиганд.

Автоимунните нарушения са характерна проява на хипер-IgM синдром. Сред автоимунните усложнения честотата на неспецифичния улцерозен колит и склерозиращия холангит е висока. Имунни цитопении, серонегативен артрит, нефрит,

Х-свързаната форма на HI-IgM синдром се характеризира с лимфаденопатия, в някои случаи значителна, хепатоспленомегалия. Лимфните възли на пациенти с CD40L дефицит се характеризират със структурни нарушения, недоразвитие или липса на герминативни центрове, което се обяснява с неефективно CD40-CD40L взаимодействие в ексграфоликуларните зони и в резултат на това с нарушено набиране на прогениторни клетки в терминалните центрове.

Диагноза на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1)

Имунологично, пациентите с CD40L мутации се характеризират с рязко понижение на серумните IgG, IgA, IgE с нормални или високи нива на IgM.

Броят на циркулиращите В-лимфоцити и основните лимфоцитни субпопулации е нормален, въпреки че популацията на IgDCD27+ паметни В-лимфоцити при тези пациенти е значително намалена. В повечето случаи пролиферативният отговор към анти-CD3 антитела и FHA не е нарушен, кожните тестове с бактериални и гъбични антигени са положителни. Функцията на CD40 рецептора на В-лимфоцитите в Х-свързаната форма на хипер-IgM е запазена, което се демонстрира in vitro от способността на периферните кръвни лимфоцити да произвеждат IgG и IgE при инкубация с анти-CD40 антитела или разтворим CD40L в присъствието на цитокини. При пациенти с Х-свързана форма експресията на CD40L от активирани CD4+ лимфоцити отсъства или е рязко намалена (рядко), което е диагностичен критерий за Х-свързаната форма на хипер-IgM.

Лечение на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1)

Ако пациентът е под 8-годишна възраст, при липса на сериозни инфекциозни прояви и при наличие на оптимален донор, трансплантацията на костномозъчни стволови клетки е лечение по избор. Консервативната терапия за XHIGM се състои от профилактично заместване с интравенозни имуноглобулинови (DIGI) препарати в дози от 400-600 mg/kg на месец.

Нивото на IgG преди трансфузия при пациентите трябва да се поддържа на 500 mg/dl. Контролът на инфекцията се постига чрез поддържане на нормални серумни нива на IgG и антибактериална терапия. Малките деца са особено податливи на пневмоцистна пневмония и развитие на пневмония и следователно трябва да получават профилактика с триметприм/сулфаметоксазол (Бисептол). На пациенти с неутропения се предписват препарати, съдържащи гранули, колонии-стимулиращи фактори (Granocyte, Neurogen). В случай на тежки автоимунни усложнения, в терапията се включват глюкокортикостероиди, имуносупресивни лекарства и високи дози интравенозен имуноглобулин (1-5 g/kg). За да се предотврати развитието на увреждане на черния дроб и жлъчните пътища, е необходимо внимателно наблюдение на състоянието им, включително редовно ултразвуково изследване и, ако е необходимо, чернодробна биопсия. Тъй като развитието на хроничен холангит при тези пациенти е свързано с криптоспоридиоза, е необходимо да се изключат възможни източници на инфекция, т.е. да се пие преварена или филтрирана вода.

Прогноза за X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (HIGM1)

Дългосрочната прогноза за XHIGM остава лоша. Многоцентрово европейско проучване показа, че само 20% от пациентите оцеляват до 25-годишна възраст. Причините за смърт включват инфекции с ранно начало, чернодробни заболявания и туморни процеси. Следователно, оптималното лечение за тези пациенти е трансплантация на костен мозък от HLA-съвместим брат/сестра, идентичен несвързан донор или частично съответстваща кръв от пъпна връв. Въпреки че ранните съобщения за трансплантация на костен мозък при тези пациенти бяха много окуражаващи, резултатите от скорошно проучване при група пациенти с XHIM, трансплантирани в европейски центрове, показаха само 68% преживяемост.