Варфарин

Варфаринът е индиректен антикоагулант, който намалява риска от образуване на кръвни съсиреци.

Показания Варфарин

Използва се за предотвратяване на развитието или лечение на съществуващи тромбози от всякаква локализация:

• ДВТ (също проксимален тип), церебрална съдова тромбоза и белодробна емболия;
• развитие на тромбоемболични усложнения в случай на трансплантация на кръвоносни съдове или имплантиране на изкуствени клапи в тялото;
• различни лезии на сърдечните клапи;
• предсърдно мъждене;
• предотвратяване на вторичен тип при миокарден инфаркт или в случай на развитие на усложнения от тромбоемболичен тип след неговото възникване;
• предотвратяване на тромбоза след операция.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Формуляр за освобождаване

Освобождава се под формата на таблетки.

Варфарин Никомед - в таблетки от 2,5 мг. Вътре в пластмасовата бутилка има 50 или 100 таблетки. В опаковката - 1 бутилка с таблетки.

Варфарин Орион - бутилката съдържа 30 или 100 таблетки. В отделна кутия - 1 бутилка.

Варфарин-ФС се предлага в блистери по 10 таблетки. Отделна опаковка съдържа 1, 3 или 10 блистера.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фармакодинамика

Варфарин (4-хидроксикумарин) е индиректен антикоагулант, който инхибира витамин К-зависимото свързване на коагулационни фактори 2, 7, 9 и 10, както и на протеини C и S. Това се случва чрез дозозависимо инхибиране на C1 субединицата на K-епоксид редуктазата, което води до намалено производство на K1-епоксид.

Полуживот на факторите на кръвосъсирването:

• за фактор 2 тази цифра е 60 часа;
• за фактор 7 – приблизително 4-6 часа;
• за фактор 9 е 24 часа;
• за фактор 10 – в рамките на 48-72 часа.

Полуживотът на протеини от тип C и S е съответно приблизително 8 и 30 часа. В резултат на това, in vivo тестовете водят до последователно потискане на активността на фактори 7, 9, както и 10 и II.

Витамин К е важен кофактор в процесите на пострибозомно свързване на зависими от него фактори на кръвосъсирването (витамин). Веществото подпомага процесите на свързване на остатъци от γ-карбоксиглутаминова киселина в протеините, необходими за развитието на биоактивност.

Варфаринът повлиява свързването на факторите на кръвосъсирването, като забавя процесите на регенерация на витамин К1 епоксид. Силата на потискането зависи от размера на използваната доза. Лекарствените дози на веществото намаляват общото количество активни типове на всеки от факторите на системата за кръвосъсирване на витамин К, произвеждани от черния дроб - с приблизително 30-50%.

Антикоагулантният ефект се развива 24 часа след прием на лекарството. Но лекарството достига максималната си ефективност след 72-96 часа. Продължителността на действие при еднократно приложение на рацематната смес на веществото варфарин е в рамките на 2-5 дни. Ефектът на компонента се увеличава след ежедневна употреба на лекарството.

Трябва също да се отбележи, че антикоагулантите нямат директен ефект върху вече образуван тромб и също така не могат да възстановят тъканите, засегнати от исхемия. Ако тромб вече се е образувал, антикоагулантното лечение ще се състои в предотвратяване на увеличаването на размера на тромба и развитието на тромбоемболични усложнения, които могат да провокират сериозни нарушения, включително смърт.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Фармакокинетика

Варфаринът е комбинация от R- и S-енантиомери. Човешкият S-енантиомер е по-активен от R-енантиомера (2-5 пъти), но полуживотът на последния е по-дълъг.

След перорално приложение, веществото се абсорбира почти напълно от стомашно-чревния тракт, достигайки пиково ниво през първите 4 часа.

Няма съществени разлики в стойностите на обема на разпределение при интравенозно инжектиране и перорално приложение. Нивото на разпределение е доста ниско – приблизително 0,14 l/kg. Фазата на разпределение е 6-12 часа. Веществото може да проникне през плацентарната бариера, достигайки стойности, близки до нивото на концентрация при майката, но не се наблюдава в кърмата. Около 99% от лекарството се синтезира с плазмените протеини.

Екскрецията на веществото се осъществява под формата на неактивни продукти на разпад. Лекарството се метаболизира стереоселективно от микрозомни чернодробни ензими (хемопротеин тип P-450), превръщайки се в неактивни хидроксилирани продукти на разпад (предимно), както и редуктази (чрез този метод се образуват варфаринови алкохоли). Последните имат слаб антикоагулантен ефект.

Продуктите от разпадането на активната съставка се екскретират главно през бъбреците, а малка част от тях – с жлъчката. Откритите продукти от разпадането на веществото са: дехидроварфарин с два алкохолни диастереоизомера, както и 4'-, 6- и 7-, както и 8- и 10-хидроксиварфарин. Участниците в обменните процеси са следните изоензими: 2C9 и 2C19 с 2C8, както и 2C18 с 1A2 и 3A4. Изоензим 2C9 най-вероятно трябва да се счита за водещ тип хемопротеин P-450 в човешкия черен дроб, отговорен за антикоагулантния ефект на веществото in vivo.

Терминалният полуживот на варфарин след еднократна доза е около 1 седмица, но действителният полуживот варира от 20 до 60 часа (средно 40 часа). Скоростта на клирънс на R-варфарин е наполовина по-ниска от тази на S-варфарин, но тъй като обемите им на разпределение са сходни, полуживотът на R-енантиомера е по-дълъг от този на S-енантиомера. Полуживотът на R-енантиомера е около 37-89 часа, докато този на S-енантиомера е в рамките на 21-43 часа.

Тестове с радиоактивно белязан варфарин показват, че повече от 92% от погълнатото лекарство се възстановява в урината. Само малка част от лекарството се екскретира непроменено; екскрецията се осъществява предимно под формата на продукти от разпадането.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Дозиране и администриране

Лекарството се приема веднъж дневно по едно и също време на деня. Продължителността на терапията се предписва от лекаря, като се вземат предвид показателите за INR. На хора, които не са приемали лекарството преди това, се предписва начална дневна доза от 5 mg през първите 4 дни. От 5-ия ден лечението преминава към прием на доза от 2,5-7,5 mg на ден (по-точната цифра зависи от състоянието и показателите на пациента).

За хора, които преди това са приемали Варфарин, необходимата начална доза е равна на двойната поддържаща доза (в този формат лекарството се приема в продължение на 2 дни, след което лечението продължава с горепосочената поддържаща доза). От 5-ия ден от терапията дозите се коригират, като се вземат предвид стойностите на INR.

Началната дневна доза за деца е 0,1-0,2 mg/kg, като се взема предвид чернодробната функция. Поддържащата доза се избира в съответствие с нивото на INR.

Възрастните хора трябва да се лекуват под строг лекарски контрол (защото е по-вероятно да получат странични ефекти).

По време на терапия на лица, страдащи от функционални чернодробни нарушения, е необходимо постоянно да се следят стойностите на INR.

[ 33 ], [ 34 ]

Употреба Варфарин по време на бременност

Бременните жени не могат да използват Варфарин. Активният компонент може да премине през плацентата и да провокира развитие на кървене в плода. Има съобщения за нарушения в развитието, както и за вродени дефекти при деца, чиито майки са използвали лекарството по време на бременност. Необходимо е внимателно да се прецени рискът от употребата на лекарството при жени в репродуктивна възраст. Те трябва да бъдат предупредени за необходимостта от използване на ефективни контрацептиви.

Има данни за проникването на веществото в майчиното мляко, но тези количества са много малки и следователно често не влияят на съсирването на кръвта при кърмачета. Въпреки че в случай на употреба на Варфарин по време на кърмене е необходимо да се определи индикаторът INR при детето. При прием на лекарството в големи дози, кърменето трябва да се преустанови.

Противопоказания

Сред противопоказанията:

• непоносимост към компонентите на лекарството;
• наличие на остро кървене;
• силно повишено кръвно налягане;
• мозъчен кръвоизлив;
• наличие на тромбоцитопения;
• патологии на черния дроб или бъбреците;
• висок риск от кървене (мозъчен кръвоизлив, стомашна или дуоденална язва, бактериален ендокардит и тежки наранявания).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Странични ефекти Варфарин

Следните странични ефекти могат да възникнат в резултат на употребата на лекарството:

• появата на кървене и кръвоизливи;
• развитие на анемия или еозинофилия;
• повишена активност на чернодробните елементи, коремна болка с повръщане, диария и гадене;
• обриви, васкулит, кожна некроза и сърбеж, както и алопеция и екзема;
• развитие на уролитиаза или нефрит.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Свръх доза

Предозирането може да причини микрохематурия или кървене на венците.

В случай на леки нарушения ще бъде достатъчно да се намали дозата на лекарството или да се спре за кратък период от време. В случай на тежко кървене е необходимо интравенозно приложение на витамин тип К и фактори на кръвосъсирването.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Взаимодействия с други лекарства

Много лекарства могат да взаимодействат с варфарин (включително салицилати и широкоспектърни антибиотици, както и клофибрат и фенитоин, както и НСПВС и перорални хипогликемични лекарства).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Условия за съхранение

Варфаринът трябва да се съхранява при стандартни условия, при температура не по-висока от 25°C.

[ 47 ], [ 48 ]

Срок на годност

Варфарин може да се използва в продължение на 5 години от датата на производство на лекарството.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]