Хипер-IgM синдром, свързан с дефицит на CD40 (HIGM3): симптоми, лечение

Автозомно-рецесивен вариант, свързан с CD40 дефицит (HIGM3), е рядка форма на хипер-IgM синдром (HIGM3) с автозомно-рецесивен тип наследяване, описан досега само при 4 пациенти от 3 несвързани семейства. Молекулата CD40 е член на суперсемейството рецептори на тумор некрозис фактор, конститутивно експресирана на повърхността на В лимфоцити, мононуклеарни фагоцити, дендритни влакна и активирани епителни клетки.

Активираните Т-клетки експресират CD40L, който се свързва с CD40 върху В-клетките, сигнализирайки на В-клетките да синтезират протеини/ензими, необходими за превключване на класа на имуноглобулините и соматична хипермутация. Свързването с CD40 задейства сигнал, който увеличава експресията на B7 от В-клетките. Взаимодействието на B7 с повърхностните молекули на Т-клетките CD28 и CTLA-4 води до включването на допълнителен костимулаторен сигнал за активиране на Т-клетките. Въпреки че сигналната трансдукция, медиирана от CD40 лиганд в Т-клетките, остава спорна, има експериментални доказателства, че костимулацията на Т-клетките след взаимодействие CD40-лиганд е необходима за директно активиране на Т-клетките чрез тирозин-зависимо фосфорилиране на клетъчни протеини, включително PLC-γ.

Въпреки това, вътреклетъчната рецепторна двойка за CD40 лиганд в CD4+ лимфоцитите е неизвестна.

Симптоми

Подобно на пациенти с дефицит на CD40 лиганд, пациентите с CD40 мутации развиват заболяването в ранна детска възраст, с тежки клинични прояви, включително опортюнистични инфекции, забавяне на растежа и физическото развитие, напомнящи за комбиниран имунодефицит. Недостатъчната активация на моноцитите и дендритните клетки при липса на CD40 може да обясни развитието на опортюнистични инфекции при пациенти с дефицит както на CD40, така и на CD40L.

Пациентите с дефицит на CD40, идентифицирани до момента, имат пълна липса на експресия на CD40 върху повърхността на B лимфоцитите и моноцитите. In vitro стимулацията на B лимфоцити с анти-CD40 антитела и IL-10 не индуцира синтез на IgA и IgG, за разлика от X-свързаната форма на хипер-IgM синдром. Подобно на пациентите с XHIGM, пациентите с дефицит на CD40 имат намален брой IgD CD27+ паметови B лимфоцити.

Лечение

Лечението включва заместителна терапия с интравенозен имуноглобулин на всеки 3-4 седмици, профилактика срещу инфекция с Pneumocystis carinii и поддържане на нормален хранителен статус. Трансплантацията на костномозъчни стволови клетки вероятно ще бъде по-малко ефективна, тъй като ще възстанови експресията на CD40 само върху клетъчни линии, получени от хемопоетични стволови клетки, което няма да се случи за други клетки, чиято нормална функция също зависи от експресията на CD40 върху тях.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]