Причини за повишено съдържание на калций в кръвта (хиперкалциемия)

Днес има много заболявания и състояния, които са свързани с повишени нива на калций в кръвта. Това е особено вярно, защото рутинният популационен скринингов тест е определянето на общ или йонизиран калций в кръвния серум.

Хиперкалцемията, или повишен калций в кръвта, е състояние, при което концентрацията на общия плазмен калций надвишава 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Според физиологията на калциевия метаболизъм, непосредствената причина за повишения извънклетъчен калций е повишената му мобилизация от костната тъкан поради остеорезорбционни процеси, повишена абсорбция на калций в червата или повишена реабсорбция от бъбреците.

В общата популация основната причина за повишен калций в кръвта е първичният хиперпаратиреоидизъм, който представлява повече от 80% от всички случаи на повишен калций в кръвта. Сред хоспитализираните пациенти злокачествените новообразувания са водещата причина за хиперкалцемия (50-60%).

Първичният хиперпаратиреоидизъм най-често засяга жените, особено жените в постменопауза.

Вторичният хиперпаратиреоидизъм възниква в резултат на продължителна стимулация на паращитовидните жлези от намален калций в кръвта (първоначално като компенсаторен процес). Следователно, това заболяване, в повечето случаи свързано с хронична бъбречна недостатъчност, се характеризира не с хиперкалцемия, а с хипо- или нормокалцемия. Повишеният калций в кръвта се наблюдава на етапа на преход от вторичен хиперпаратиреоидизъм към третичен (т.е. в процеса на развиваща се автономност на хиперпластични или аденоматозно променени паращитовидни жлези при дългогодишен вторичен хиперпаратиреоидизъм - в този случай се губи обратна връзка и адекватен синтез на паратиреоиден хормон). Освен това, опитите за спиране на процеса на компенсаторна хиперплазия и хиперфункция на паращитовидните жлези при вторичен хиперпаратиреоидизъм чрез предписване на калциеви препарати и големи дози активен витамин D3 често водят до ятрогенна хиперкалцемия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Основните причини за повишен калций в кръвта

• Първичен хиперпаратиреоидизъм
  • Изолиран първичен хиперпаратиреоидизъм;
  • Първичен хиперпаратиреоидизъм като част от MEN 1, MEN 2a;
• Третичен хиперпаратиреоидизъм
• Злокачествени неоплазми:
  • кръвни заболявания: множествен миелом, лимфом на Бъркит, лимфом на Ходжкин
  • солидни тумори с костни метастази: рак на гърдата, рак на белия дроб
  • солидни тумори без костни метастази: хипернефрома, плоскоклетъчен карцином
• Грануломатоза
  • Саркоидоза, туберкулоза
• Ятрогенни причини
  • Тиазидни диуретици, литиеви препарати, интоксикация с витамин D, хипервитаминоза А;
  • Млечно-алкален синдром;
  • Обездвижване
• Фамилна хипокалциурична хиперкалцемия
• Ендокринни заболявания
  • Тиреотоксикоза, хипотиреоидизъм, хиперкортицизъм, хипокортицизъм, феохромоцитом, акромегалия, излишък на соматотропин и пролактин

Злокачествени неоплазми

При пациенти, подложени на болнично лечение, най-честата причина за хиперкалцемия са различни злокачествени новообразувания. Причините за повишен калций в кръвта при злокачествени тумори не са едни и същи, но увеличеният източник на калций, постъпващ в кръвта, почти винаги е костната резорбция.

Хематологичните туморни заболявания - миелом, някои видове лимфоми и лимфосаркома - засягат костната тъкан, като произвеждат специална група цитокини, които стимулират остеокластите, причинявайки костна резорбция, образуване на остеолитични промени или дифузна остеопения. Такива огнища на остеолиза трябва да се разграничават от фиброкистозния остеит, характерен за тежък хиперпаратиреоидизъм. Те обикновено имат ясно определени граници, често водещи до патологични фрактури.

Най-честата причина за хиперкалцемия при злокачествени тумори са солидните тумори с костни метастази. Повече от 50% от всички случаи на хиперкалцемия, свързана със злокачествени заболявания, са рак на гърдата с отдалечени костни метастази. При такива пациенти остеорезорбцията настъпва или поради локален синтез на остеокласт-активиращи цитокини или простагландини, или чрез директно разрушаване на костната тъкан от метастатичния тумор. Такива метастази обикновено са множествени и могат да бъдат открити чрез рентгенография или сцинтиграфия.

В някои случаи хиперкалцемия се наблюдава при пациенти със злокачествени тумори без костни метастази. Това е типично за различни плоскоклетъчни карциноми, бъбречно-клетъчен карцином, рак на гърдата или рак на яйчниците. Преди това се смяташе, че това състояние се причинява от ектопично производство на паратироиден хормон. Съвременните изследвания обаче показват, че злокачествените тумори много рядко произвеждат истински паратироиден хормон. Нивото му, когато се определя чрез стандартни лабораторни методи, е или потиснато, или напълно неоткриваемо, въпреки наличието на хипофосфатемия, фосфатурия и повишаване на нефрогенния цАМФ в урината. Паратироиден хормоноподобен пептид наскоро беше изолиран от някои форми на тумори, свързани с хиперкалцемия без костни метастази. Този пептид е значително по-голям от нативната молекула на паратироиден хормон, но съдържа N-терминален фрагмент от веригата си, който се свързва с паратироидни хормонални рецептори в костите и бъбреците, имитирайки много от неговите хормонални ефекти. Този паратироиден хормоноподобен пептид понастоящем може да бъде определен чрез стандартни лабораторни комплекти. Възможно е други форми на пептида да са свързани с отделни човешки тумори. Съществува също така възможност някои тумори (напр. лимфом или лейомиобластом) да синтезират анормално активен 1,25(OH)2-витамин D3, което води до повишена чревна абсорбция на калций, причинявайки повишаване на калция в кръвта, въпреки че намаляването на нивата на витамин D в кръвта е типично при злокачествени солидни тумори.

Саркоидоза

Саркоидозата е свързана с хиперкалцемия в 20% от случаите и с хиперкалциурия в до 40% от случаите. Тези симптоми са описани и при други грануломатозни заболявания като туберкулоза, проказа, берилиоза, хистиоплазмоза и кокцидиоидомикоза. Причината за хиперкалцемия в тези случаи очевидно е нерегулираното прекомерно превръщане на нискоактивния 25(OH)-витамин Dg в мощния метаболит 1,25(OH)2D3, поради експресията на 1a-хидроксилаза в мононуклеарните клетки на грануломите.

Ендокринни заболявания и повишен калций в кръвта

Много ендокринни заболявания също могат да възникнат с умерена хиперкалцемия. Те включват тиреотоксикоза, хипотиреоидизъм, хиперкортицизъм, хипокортицизъм, феохромоцитом, акромегалия, излишък на соматотропин и пролактин. Освен това, ако излишъкът от хормони действа главно чрез стимулиране на секрецията на паратироиден хормон, тогава техният дефицит на хормони води до намаляване на процесите на минерализация на костите. Освен това, тироидните хормони и глюкокортикоидите имат директен остеорезорбтивен ефект, стимулирайки активността на остеокластите, причинявайки повишаване на калция в кръвта.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Лекарства

Тиазидните диуретици стимулират реабсорбцията на калций и по този начин повишават калция в кръвта.

Ефектът на литиевите препарати не е напълно изяснен. Смята се, че литият взаимодейства както с калциевите рецептори, намалявайки тяхната чувствителност, така и директно с паращитовидните клетки, стимулирайки тяхната хипертрофия и хиперплазия при продължителна употреба. Литият също така намалява функционалната активност на тиреоцитите, което води до хипотиреоидизъм, в който участват и други, хормонални, механизми на хиперкалцемия. Този ефект на този елемент е довел до идентифицирането на отделна форма на първичен хиперпаратиреоидизъм - литий-индуциран хиперпаратиреоидизъм.

Така нареченият млечно-алкален синдром, свързан с масивен прием на излишен калций и основи с храната, може да доведе до обратима хиперкалцемия. Като правило, повишаване на калция в кръвта се наблюдава при пациенти, които неконтролируемо лекуват хиперациден гастрит или пептична язва с алкализиращи лекарства и прясно краве мляко. Могат да се наблюдават метаболитна алкалоза и бъбречна недостатъчност. Употребата на инхибитори на протонната помпа и H2-блокери значително намалява вероятността от това състояние. При съмнение за млечно-алкален синдром не бива да се забравя за възможната комбинация от пептична язва (с персистиращ тежък ход), гастрином и първичен хиперпаратиреоидизъм в рамките на варианта на синдрома MEN 1 или синдрома на Zollinger-Ellison.

Ятрогенни причини

Състоянието на продължително обездвижване, особено пълното обездвижване, води до хиперкалцемия поради ускорена костна резорбция. Този не напълно обясним ефект е свързан с липсата на гравитация и натоварвания върху скелета. Повишеният калций в кръвта се развива в рамките на 1-3 седмици след началото на почивката на легло поради ортопедични процедури (гипсова превръзка, скелетна тракция), гръбначни травми или неврологични нарушения. С възобновяването на физиологичните натоварвания състоянието на калциевия метаболизъм се нормализира.

Ятрогенните причини включват предозиране на витамини D и A, продължителна употреба на тиазидни диуретици и литиеви препарати.

Хипервитаминозата D, както вече беше посочено по-горе, причинява хиперкалцемия чрез повишаване на абсорбцията на калций в червата и стимулиране на остеорезорбцията в присъствието на паратироиден хормон.

Наследствени заболявания, водещи до хиперкалцемия

Доброкачествената фамилна хипокалциурична хиперкалцемия е автозомно доминантна наследствена патология, свързана с мутация на калций-чувствителни рецептори, повишаваща прага на тяхната чувствителност. Заболяването се проявява от раждането, засяга повече от половината кръвни роднини и е леко, клинично незначително. Синдромът се характеризира с хиперкалцемия (изразена), хипокалциурия (по-малко от 2 mmol/ден), намалено съотношение на калциевия клирънс към креатининовия клирънс (по-малко от 1%), умерено повишени или горни-нормални нива на паратиреоиден хормон в кръвта. Понякога се наблюдава умерена дифузна хиперплазия на паращитовидните жлези.

Идиопатичната хиперкалцемия в ранна детска възраст е рядко генетично заболяване, характеризиращо се с повишена чревна абсорбция на калций. Повишеният калций се дължи на повишена чувствителност на ентероцитните рецептори към витамин D или интоксикация с витамин D (обикновено чрез приемане на витаминни добавки от кърмеща майка).

Диференциалната диагноза на първичния хиперпаратиреоидизъм и други хиперкалцемии често представлява сериозен клиничен проблем, но някои основни положения ни позволяват рязко да стесним кръга от възможни причини за патологията.

Преди всичко, трябва да се има предвид, че първичният хиперпаратиреоидизъм се характеризира с неадекватно повишаване на нивото на паратиреоиден хормон в кръвта (несъответстващо на повишеното или горно-нормалното ниво на извънклетъчен калций). Едновременно повишаване на калция и паратиреоидния хормон в кръвта може да се открие в допълнение към първичния хиперпаратиреоидизъм при третичен хиперпаратиреоидизъм и фамилна хипокалциурична хиперкалцемия. Вторичният и съответно последващият третичен хиперпаратиреоидизъм обаче имат дълга история и характерна начална патология. При фамилна хипокалциурична хиперкалцемия се наблюдават намаление на екскрецията на калций с урината, фамилен характер на заболяването, ранно начало, високо ниво на калций в кръвта с леко повишаване на паратиреоидния хормон в кръвта, което е нетипично за първичния хиперпаратиреоидизъм.

Други форми на хиперкалцемия, с изключение на изключително рядката ектопична секреция на паратироиден хормон от невроендокринни тумори на други органи, са съпроводени с естествено потискане на нивото на паратироиден хормон в кръвта. В случай на хуморална хиперкалцемия при злокачествени тумори без костни метастази, в кръвта може да се открие паратироиден хормоноподобен пептид, докато нивото на нативния паратироиден хормон ще бъде близко до нула.

При редица заболявания, свързани с повишена чревна абсорбция на калций, повишени нива на 1,25(OH)2-витамин D3 в кръвта могат да бъдат открити лабораторно.

Други методи за инструментална диагностика ни позволяват да открием промени в костите, бъбреците и самите паращитовидни жлези, характерни за първичния хиперпаратиреоидизъм, като по този начин помагаме да го разграничим от други варианти на хиперкалцемия.