Митохондриални заболявания, дължащи се на дефекти в окислителното фосфорилиране

Митохондриални заболявания, причинени от дефекти в електронния транспорт и окислителното фосфорилиране

Честотата на тази група заболявания в популацията е 1:10 000 живородени, а заболяванията, причинени от дефект в митохондриалната ДНК, са приблизително 1:8000.

Причини. Митохондриалните заболявания, причинени от дефекти в електронния транспорт и окислителното фосфорилиране, се характеризират с генетична хетерогенност, която се дължи на двойствеността на генетичния контрол (ядрена и митохондриална ДНК) на процесите на електронен транспорт. По-голямата част от състоянията, причинени от ядрени мутации в родословието, се унаследяват по автозомно-рецесивен начин, с изключение на трихополидистрофията на Менкес.

Заболяванията, причинени от мутации в митохондриалната ДНК, се наследяват по майчина линия (цитоплазмено наследяване). Делециите ѝ, като правило, се срещат спорадично в родословието. Нарушенията на междугеномното взаимодействие - ядрено-кодирани множествени митохондриални мутации и изчерпвания (намаляване на броя на ДНК копията) - могат да имат автозомно доминантен или автозомно тип на наследствено предаване.

В патогенезата на тази група заболявания основната роля принадлежи на генетично обусловения дефицит на ензимни комплекси на дихателната верига, окислителното фосфорилиране, както и дефект в структурните митохондриални протеини и нарушения на трансмембранния транспорт на специфични протеини. В резултат на това се нарушава функционирането на цялата тъканна дихателна система, страдат окислително-редукционните процеси в клетките, а недоокислените продукти се натрупват в митохондриите и цитоплазмата и се развива лактатна ацидоза.

Симптоми. Характерна особеност на заболяванията, свързани с дефект в дихателната верига и окислително фосфорилиране, е техният прогресивен ход и широк възрастов диапазон на проявление на клиничните симптоми - от неонаталния период до зряла възраст. В неонаталния период или през първите 3 месеца от живота се развиват вродена лактатна ацидоза, синдром на Пиърсън, фатална и доброкачествена инфантилна миопатия, трихополидистрофия на Менкес, през 1-2-рата година от живота - болест на Лий и болест на Алперс. След 3-годишна възраст и по-късно - синдром на Кийрнс-Сейр, MELAS, MERRF, оптична невропатия на Лебер, прогресивна външна офталмоплегия, митохондриална миопатия, мионевро-гастроинтестинална енцефалопатия и др.

В напредналия стадий на заболяването на преден план излизат следните симптоми: респираторен и невродистресен синдром, забавено психомоторно развитие, гърчове, атаксия, офталмоплегия, намалена толерантност към физическа активност, миопатичен синдром. Освен това често се добавят признаци на увреждане на други органи и системи: сърдечно-съдови (кардиомиопатия, нарушена сърдечна проводимост), ендокринни (захарен диабет и инсипидус, дисфункция на щитовидната жлеза, хипопаратиреоидизъм), органи на зрението и слуха (атрофия на зрителните нерви, пигментен ретинит, катаракта, загуба на слуха), бъбреци (тубулни нарушения), черен дроб (уголемяване). Пациентите често имат нарушено физическо и полово развитие.

Лабораторните изследвания разкриват признаци, характерни за митохондриалните заболявания - метаболитна ацидоза, повишени нива на млечна и пирогроздена киселина в кръвта, кетонемия, често откривана едва след натоварване с въглехидрати, намалени нива на общ карнитин, повишено отделяне на органични киселини в урината (млечна, дикарбоксилна киселина, 3-метилглутаконова, трикарбоксилна киселина от цикъла на Кребс и др.). Понякога се наблюдава повишаване на съдържанието на амоняк в кръвта и хипогликемия. В левкоцитите или фибробластите се определя намаляване на активността на ензимните комплекси на дихателната верига.

В биопсии на мускулна тъкан, светлинната микроскопия разкрива характерния феномен RRF и хистохимични признаци на митохондриална недостатъчност (намалена активност на ензимите на дихателната верига). Електронната микроскопия често разкрива анормални митохондрии и промени в техния брой.

Абсолютният критерий за увреждане на мтДНК е откриването на мутации в митохондриалната ДНК (точкови мутации, единични и множествени делеции, дупликации и др.), които могат да бъдат открити с помощта на съвременни методи за молекулярно-генетичен анализ в биопсии на мускулна тъкан. Липсата на митохондриална мутация обаче не изключва напълно диагнозата митохондриално заболяване, тъй като това може да се дължи на наличието на редки мутации при пациентите, мозаично клетъчно и тъканно увреждане и възможността за увреждане на ядрената ДНК.

Диференциалната диагностика се провежда с невромускулни заболявания, миастения, заболявания с нарушена β-окисление на мастни киселини, органични ацидемии, кардиомиопатии, захарен диабет, множествена склероза, последици от перинатално увреждане на нервната система и др.

Лечението на деца, страдащи от митохондриални заболявания, причинени от дефекти в електронния транспорт и окислителното фосфорилиране, трябва да бъде многокомпонентно с предписване на адекватна диета и различни медикаменти. Комбинираната употреба на лекарства, които диференциално повлияват различните етапи на енергийния метаболизъм, има положителен ефект в сравнение с монотерапията с отделни медикаменти.

Особеността на диетичната терапия е намаляването на съдържанието на въглехидрати в диетата до 10 г/кг, тъй като високата консумация на лесно смилаеми въглехидрати с нарушена функция на дихателната верига задълбочава съществуващия дефект на клетъчния енергиен метаболизъм.

За коригиране на процесите на нарушен електронен транспорт се предписват коензим Q-10 (90-200 mg/ден в продължение на поне 6 месеца), янтарна киселина (5 mg/kg на ден, в интермитентни курсове от 3-4 дни и обща продължителност 3 месеца) и цитохром С (4 ml интрамускулно или интравенозно дневно, 3-4 курса по 10 инжекции годишно).

Коректорите на електронен транспорт се комбинират с кофакторна терапия, която подобрява ензимните реакции на клетъчния енергиен метаболизъм (никотинамид 60-100 mg/ден, витамини B1, _B2, _B6 10-20 mg/ден, биотин 1-5 mg/ден), тиоктова киселина 50-100 mg/ден, препарати с левокарнитин 25-30 mg/kg на ден). За борба с ацидозата се използва димефосфон (30 mg/kg или 1 ml 15% разтвор на 5 kg телесно тегло 3 пъти дневно в продължение на 1 месец). Предписват се антиоксиданти: витамин E (100-200 mg/ден), аскорбинова киселина (500 mg/ден).

По този начин, към днешна дата е натрупан голям опит в изучаването на митохондриалната патология и методите за коригиране на установените митохондриални дисфункции, формира се ново направление - митохондриална медицина, а информацията, представена в този раздел, отразява само малка част от познанията в обширната област на човешката патология. Остават много неотговорени въпроси, които усложняват разработването на ефективни методи за диагностициране и лечение на тези заболявания, което е особено важно за педиатричната практика.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]