Механизъм на действие на хипофизните и хипоталамусните хормони

Хормоналната регулация започва с процеса на синтез и секреция на хормони в ендокринните жлези. Те са функционално свързани помежду си и представляват едно цяло. Процесът на биосинтез на хормони, осъществяван в специализирани клетки, протича спонтанно и е фиксиран генетично. Генетичният контрол на биосинтеза на повечето протеин-пептидни хормони, по-специално на аденохипофизотропните хормони, най-често се осъществява директно в полизоните на прекурсорните хормони или на ниво образуване на иРНК на самия хормон, докато биосинтезът на хипоталамусните хормони се осъществява чрез образуване на иРНК на протеинови ензими, които регулират различни етапи на образуване на хормони, т.е. протича екстрарибозомна синтеза. Формирането на първичната структура на протеин-пептидните хормони е резултат от директна транслация на нуклеотидни последователности на съответната иРНК, синтезирана в активните центрове на генома на хормоно-продуциращите клетки. Структурата на повечето протеинови хормони или техните прекурсори се формира в полизоми съгласно общата схема на биосинтеза на протеини. Трябва да се отбележи, че способността за синтезиране и транслация на иРНК на този хормон или неговите прекурсори е специфична за ядрения апарат и полизоми на определен клетъчен тип. По този начин, STH се синтезира в малки еозинофили на аденохипофизата, пролактин - в големи еозинофилни, а гонадотропини - в специални базофилни клетки. Биосинтезата на TRH и LH-RH в хипоталамусните клетки протича малко по-различно. Тези пептиди се образуват не в полизоми върху mRNA матрицата, а в разтворимата част на цитоплазмата под влияние на съответните синтетазни системи.

Директната транслация на генетичен материал в случаите на секреция на повечето полипептидни хормони често води до образуването на нискоактивни прекурсори - полипептидни препрохормони (прехормони). Биосинтезата на полипептиден хормон се състои от два различни етапа: рибозомен синтез на неактивен прекурсор върху mRNA матрицата и посттранслационно образуване на активен хормон. Първият етап задължително протича в клетките на аденохипофизата, докато вторият може да се случи и извън нея.

Посттранслационното активиране на хормоналните прекурсори е възможно по два начина: чрез многоетапно ензимно разграждане на молекули на транслирани едромолекулни прекурсори с намаляване на размера на молекулата на активирания хормон и чрез неензимно свързване на прохормонални субединици с увеличаване на размера на молекулата на активирания хормон.

В първия случай посттранслационната активация е характерна за AKTU, бета-липотропин, а във втория - за гликопротеинови хормони, по-специално гонадотропини и TSH.

Последователното активиране на протеин-пептидните хормони има пряко биологично значение. Първо, то ограничава хормоналните ефекти на мястото на образуване; второ, осигурява оптимални условия за проява на полифункционални регулаторни ефекти с минимално използване на генетичен и строителен материал, а също така улеснява клетъчния транспорт на хормони.

Секрецията на хормони, като правило, протича спонтанно и не непрекъснато и равномерно, а импулсивно, на отделни дискретни порции. Това очевидно се дължи на цикличния характер на процесите на биосинтеза, вътреклетъчното отлагане и транспорта на хормоните. При физиологични нормални условия, секреторният процес трябва да осигури определено базално ниво на хормони в циркулиращите течности. Този процес, подобно на биосинтеза, е под контрола на специфични фактори. Секрецията на хипофизни хормони се определя предимно от съответните освобождаващи хормони на хипоталамуса и нивото на циркулиращите хормони в кръвта. Образуването на самите освобождаващи хормони на хипоталамуса зависи от влиянието на невротрансмитери с адренергичен или холинергичен характер, както и от концентрацията на хормоните на целевите жлези в кръвта.

Биосинтезата и секрецията са тясно свързани. Химичната природа на хормона и особеностите на неговите механизми на секреция определят степента на конюгация на тези процеси. По този начин, този показател е максимален в случай на секреция на стероидни хормони, които дифундират относително свободно през клетъчните мембрани. Степента на конюгация на биосинтеза и секрецията на протеин-пептидни хормони и катехоламини е минимална. Тези хормони се освобождават от клетъчните секреторни гранули. Междинно място в този показател заемат тиреоидните хормони, които се секретират чрез освобождаването им от свързана с протеини форма.

Следователно, трябва да се подчертае, че синтезът и секрецията на хормоните на хипофизната жлеза и хипоталамуса се извършват до известна степен поотделно.

Основният структурен и функционален елемент на секреторния процес на протеин-пептидните хормони са секреторните гранули или везикули. Това са специални морфологични образувания с яйцевидна форма с различни размери (100-600 nm), заобиколени от тънка липопротеинова мембрана. Секреторните гранули на хормоно-продуциращите клетки възникват от комплекса на Голджи. Неговите елементи обграждат прохормона или хормона, като постепенно образуват гранули, които изпълняват редица взаимосвързани функции в системата от процеси, причиняващи хормонална секреция. Те могат да бъдат място на активиране на пептидните прохормони. Втората функция, изпълнявана от гранулите, е съхранението на хормони в клетката до момента на действие на специфичен секреторен стимул. Мембраната на гранулите ограничава освобождаването на хормони в цитоплазмата и предпазва хормоните от действието на цитоплазмените ензими, които могат да ги инактивират. Специални вещества и йони, съдържащи се вътре в гранулите, имат определено значение в механизмите на отлагане. Те включват протеини, нуклеотиди, йони, чиято основна цел е да образуват нековалентни комплекси с хормоните и да предотвратяват проникването им през мембраната. Секреторните гранули имат и друго много важно качество - способността да се придвижват до периферията на клетката и да транспортират отложените в тях хормони до плазмените мембрани. Движението на гранулите се осъществява вътре в клетките с участието на клетъчни органели - микрофиламенти (диаметърът им е 5 nm), изградени от актинов протеин, и кухи микротръбички (диаметър 25 nm), състоящи се от комплекс от контрактилни протеини тубулин и динеин. Ако е необходимо да се блокират секреторните процеси, обикновено се използват лекарства, които разрушават микрофиламентите или дисоциират микротръбичките (цитохалазин B, колхицин, винбластин). Вътреклетъчният транспорт на гранулите изисква енергийни разходи и наличие на калциеви йони. Мембраните на гранулите и плазмените мембрани, с участието на калций, влизат в контакт помежду си и секретът се освобождава в извънклетъчното пространство през образуваните в клетъчната мембрана „пори“. Този процес се нарича екзоцитоза. Изпразнените гранули в някои случаи са способни да се реконструират и да се върнат в цитоплазмата.

Пусковата точка в процеса на секреция на протеин-пептидни хормони е повишеното образуване на АМФ (цАМФ) и увеличаването на вътреклетъчната концентрация на калциеви йони, които проникват през плазмената мембрана и стимулират прехода на хормоналните гранули към клетъчната мембрана. Описаните по-горе процеси се регулират както вътреклетъчно, така и извънклетъчно. Ако вътреклетъчната регулация и саморегулация на хормоно-продуциращата функция на хипофизната жлеза и хипоталамусните клетки са значително ограничени, тогава системните контролни механизми осигуряват функционалната активност на хипофизната жлеза и хипоталамуса в съответствие с физиологичното състояние на организма. Нарушаването на регулаторните процеси може да доведе до сериозна патология на функциите на жлезите и, следователно, на целия организъм.

Регулаторните влияния могат да се разделят на стимулиращи и инхибиращи. Всички регулаторни процеси се основават на принципа на обратната връзка. Водещото място в регулирането на хормоналните функции на хипофизната жлеза принадлежи на структурите на централната нервна система и предимно на хипоталамуса. По този начин физиологичните механизми на контрол на хипофизната жлеза могат да се разделят на неврални и хормонални.

Когато се разглеждат процесите на регулиране на синтеза и секрецията на хипофизни хормони, е необходимо на първо място да се посочи хипоталамусът с неговата способност да синтезира и секретира неврохормони - рилизинг хормони. Както е посочено, регулирането на аденохипофизните хормони се осъществява с помощта на рилизинг хормони, синтезирани в определени ядра на хипоталамуса. Дребноклетъчните елементи на тези хипоталамични структури имат проводящи пътища, които контактуват със съдовете на първичната капилярна мрежа, през които навлизат рилизинг хормоните, достигайки до аденохипофизните клетки.

Разглеждайки хипоталамуса като невроендокринен център, т.е. като място на трансформация на нервен импулс в специфичен хормонален сигнал, чийто носител са освобождаващите хормони, учените изучават възможността за влияние на различни медиаторни системи директно върху процесите на синтез и секреция на аденохипофизни хормони. Използвайки усъвършенствани методологични техники, изследователите са установили например ролята на допамина в регулирането на секрецията на редица тропни хормони на аденохипофизата. В този случай допаминът действа не само като невротрансмитер, който регулира функцията на хипоталамуса, но и като освобождаващ хормон, участващ в регулирането на функцията на аденохипофизата. Подобни данни са получени и по отношение на норепинефрина, участващ в контрола на секрецията на АКТХ. Фактът на двойния контрол на синтеза и секрецията на аденохипофизотропни хормони вече е установен. Основната точка на приложение на различни невротрансмитери в системата за регулиране на освобождаващите хормони на хипоталамуса са структурите на хипоталамуса, в които те се синтезират. В момента спектърът от физиологично активни вещества, участващи в регулацията на хипоталамусните неврохормони, е доста широк. Това са класически невротрансмитери с адренергичен и холинергичен характер, редица аминокиселини, вещества с морфиноподобен ефект - ендорфини и енкефалини. Тези вещества са основната връзка между централната нервна система и ендокринната система, което в крайна сметка осигурява тяхното единство в организма. Функционалната активност на хипоталамусните невроендокринни клетки може да бъде директно контролирана от различни части на мозъка, използвайки нервни импулси, идващи по различни аферентни пътища.

Напоследък в невроендокринологията възникна друг проблем - изучаването на функционалната роля на освобождаващите хормони, локализирани в други структури на централната нервна система, извън хипоталамуса и не свързани пряко с хормоналната регулация на аденохипофизните функции. Експериментално е потвърдено, че те могат да се разглеждат както като невротрансмитери, така и като невромодулатори на редица системни процеси.

В хипоталамуса, освобождаващите хормони са локализирани в определени области или ядра. Например, LH-RH е локализиран в предния и медиобазалния хипоталамус, TRH - в средния хипоталамус, а CRH - предимно в задните му отдели. Това не изключва дифузното разпределение на неврохормоните в жлезата.

Основната функция на аденохипофизните хормони е да активират редица периферни ендокринни жлези (надбъбречна кора, щитовидна жлеза, гонади). Хипофизните тропни хормони - ACTH, TSH, LH и FSH, STH - предизвикват специфични реакции. Така, първият причинява пролиферация (хипертрофия и хиперплазия) на фасцикуларната зона на надбъбречната кора и повишен синтез на глюкокортикоиди в нейните клетки; вторият е основният регулатор на морфогенезата на фоликуларния апарат на щитовидната жлеза, различните етапи на синтез и секреция на тиреоидни хормони; LH е основният стимулатор на овулацията и образуването на жълтото тяло в яйчниците, растежа на интерстициалните клетки в тестисите, синтеза на естрогени, прогестини и гонадни андрогени; FSH ускорява растежа на яйчниковите фоликули, сенсибилизира ги към действието на LH, а също така активира сперматогенезата; STH, действайки като стимулатор върху секрецията на соматомедини от черния дроб, определя линейния растеж на организма и анаболните процеси; LTH насърчава проявата на действието на гонадотропините.

Трябва също да се отбележи, че хипофизните тропни хормони, действащи като регулатори на функциите на периферните ендокринни жлези, често са способни да упражняват директен ефект. Например, АКТХ, като основен регулатор на синтеза на глюкокортикоиди, предизвиква редица екстраадренални ефекти, по-специално липолитични и меланоцитно-стимулиращи.

Хормоните с хипоталамо-хипофизен произход, т.е. протеин-пептидни, изчезват от кръвта много бързо. Полуживотът им не надвишава 20 минути и в повечето случаи трае 1-3 минути. Протеин-пептидните хормони бързо се натрупват в черния дроб, където претърпяват интензивно разграждане и инактивиране под действието на специфични пептидази. Този процес може да се наблюдава и в други тъкани, както и в кръвта. Метаболитите на протеин-пептидните хормони очевидно се екскретират главно под формата на свободни аминокиселини, техните соли и малки пептиди. Те се екскретират предимно с урината и жлъчката.

Хормоните най-често имат доста изразен тропизъм на физиологично действие. Например, АКТХ действа върху клетките на надбъбречната кора, мастната тъкан, нервната тъкан; гонадотропините - върху клетките на половите жлези, хипоталамуса и редица други структури, т.е. върху органи, тъкани, целеви клетки. Хормоните на хипофизната жлеза и хипоталамуса имат широк спектър на физиологично действие върху клетки от различен тип и върху различни метаболитни реакции в същите клетки. Структурите на тялото, според степента на зависимост на функциите им от действието на определени хормони, се разделят на хормонозависими и хормоночувствителни. Ако първите са напълно обусловени от наличието на хормони в процеса на пълна диференциация и функциониране, то хормоночувствителните клетки ясно проявяват своите фенотипни характеристики дори без съответния хормон, степента на проявление на което се модулира от него в различен диапазон и се определя от наличието на специални рецептори в клетката.

Взаимодействието на хормоните със съответните рецепторни протеини се свежда до нековалентно, обратимо свързване на хормонални и рецепторни молекули, в резултат на което се образуват специфични протеин-лигандни комплекси, способни да включат множество хормонални ефекти в клетката. Ако рецепторният протеин липсва в нея, тогава тя е устойчива на действието на физиологични концентрации на хормона. Рецепторите са необходими периферни представители на съответната ендокринна функция, определящи началната физиологична чувствителност на реагиращата клетка към хормона, т.е. възможността и интензивността на приемане, провеждане и осъществяване на хормонален синтез в клетката.

Ефективността на хормоналната регулация на клетъчния метаболизъм се определя както от количеството активен хормон, постъпващ в целевата клетка, така и от нивото на рецепторите в нея.