Хемофилия: причини, симптоми, диагноза, лечение

Хемофилията обикновено е вродено заболяване, причинено от дефицит на фактори VIII или IX. Тежестта на дефицита на фактора определя вероятността и интензивността на кървенето. Кървенето в меките тъкани или ставите обикновено се случва в рамките на няколко часа след нараняване. Диагнозата се подозира при пациенти с удължено парциално тромбопластиново време, нормално протромбиново време и нормален брой тромбоцити и се потвърждава чрез измерване на отделните фактори. Лечението се състои в заместване на дефицитния фактор, ако има съмнение за остро кървене, потвърдено е или е вероятно да възникне (напр. преди операция).

[ 1 ], [ 2 ]

Причини хемофилици

Хемофилия А (дефицит на фактор VIII), която се диагностицира при 80% от пациентите, и хемофилия B (дефицит на фактор IX) имат идентични клинични прояви, абнормни скринингови тестове и Х-свързан модел на унаследяване. Определянето на съдържанието на отделни коагулационни фактори е необходимо за диференциране на тези заболявания.

Хемофилията е вродено заболяване, което е резултат от мутации, делеции или инверсии на гена за фактор VIII или IX. Тъй като тези гени са разположени на X хромозомата, хемофилията засяга предимно мъже. Дъщерите на мъже с хемофилия са облигатни носители, но синовете са здрави. Всеки син на носител на ген за хемофилия има 50% риск да бъде хемофилик, а всяка дъщеря има 50% риск да стане носител на гена за хемофилия.

Повече от 30% от факторите VIII и IX са необходими за осигуряване на нормална хемостаза. Повечето пациенти с хемофилия имат нива на тези фактори под 5%. Носителите обикновено имат нива на факторите около 50%; понякога случайна инактивация на нормалната Х хромозома по време на ранния ембрионален живот води до носител с нива на фактори VIII и IX под 30%.

Голям брой хемофилици, лекувани с плазмени концентрати в началото на 80-те години на миналия век, са били заразени с ХИВ поради вирусно замърсяване на факторните концентрати. Някои пациенти развиват имунна тромбоцитопения в контекста на ХИВ инфекцията, което може да увеличи кървенето.

[ 3 ]

Симптоми хемофилици

Пациентите с хемофилия изпитват тъканни кръвоизливи (напр. хемартроза, мускулни хематоми, ретроперитонеално кървене), като началото на кървенето след нараняване може да е забавено. Болката често съпътства развитието на кръвоизлив, понякога предшестваща проявата на други признаци на кървене. Хроничната, повтаряща се хемартроза може да доведе до развитие на синовит и артропатия. Дори малък удар по главата може да причини вътречерепен кръвоизлив. Кръвоизлив в областта на корена на езика може да причини животозастрашаващо компресиране на дихателните пътища.

Тежката хемофилия (нива на фактор VIII и IX под 1% от нормата) води до тежко кървене през целия живот, започващо скоро след раждането (напр. хематом на скалпа след раждане или тежко кървене след обрязване). Умерената хемофилия (нива на фактора от 1 до 5% от нормата) обикновено води до кървене след лека травма. Леката хемофилия (нива на фактора от 5 до 25%) може да доведе до тежко кървене след операция или вадене на зъб.

[ 4 ], [ 5 ]

Диагностика хемофилици

Хемофилия се подозира при пациенти с повтарящо се кървене, необяснима хемартроза или удължено PTT. Ако се подозира хемофилия, трябва да се измери броят на тромбоцитите и нивата на фактор VIII и IX. Пациентите с хемофилия имат удължено PTT, но нормално PT и брой на тромбоцитите. Нивата на фактор VIII и IX определят вида и тежестта на хемофилията. Тъй като нивата на фактор VIII могат да бъдат намалени при болест на фон Вилебранд (VWD), активността на фактора на фон Вилебранд (VWF), VWF антигенът и VWF мултимерите трябва да се измерват при пациенти с новодиагностицирана хемофилия, особено ако заболяването е леко и има фамилна анамнеза за хемофилия както при мъжете, така и при жените. Нивата на фактор VIII и IX понякога могат да бъдат измерени, за да се определи дали жената е истински носител на гена за хемофилия A или B. PCR анализ на ДНК, съдържаща гена за фактор VIII, е наличен в специализирани центрове и може да се използва за диагностициране на носителство на хемофилия А и за пренатална диагностика на хемофилия А при вземане на проби от хорионни въси на 12-та седмица или амниоцентеза на 16-та седмица. Рискът от получаване на грешен резултат при тази процедура е от 0,5 до 1%.

След честа заместителна терапия с фактор VIII, 15–35% от пациентите с хемофилия А развиват изоантитела (алоантитела) към фактор VIII, които инхибират активността на допълнителните инфузии с фактор VIII. Пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на изоантитела (напр. чрез определяне на степента на скъсяване на ART веднага след смесване на равни обеми плазма на пациента и нормална плазма и след това повторение на теста след 1 час инкубация на сместа), особено преди процедури, изискващи заместителна терапия. Ако са налични изоантитела, техният титър трябва да се определи чрез измерване на степента на инхибиране на фактор VIII в серийни разреждания на плазмата на пациента.

[ 6 ], [ 7 ]

Лечение хемофилици

Ако са налице симптоми на кървене, лечението трябва да започне незабавно, дори преди да са завършени диагностичните изследвания. Например, ако човек има главоболие, което може да показва вътречерепен кръвоизлив, лечението трябва да започне преди да се извърши компютърна томография.

Заместването на дефицитния фактор е основният елемент на терапията. При хемофилия А нивото на фактор VIII трябва да се повиши до 30%, за да се предотврати кървене по време на екстракция на зъб или за да се спре започващ вътреставен кръвоизлив; до 50%, ако има признаци на кръвоизлив в голяма става или интрамускулен кръвоизлив; до 100% преди голяма операция или в случай на вътречерепен, вътресърдечен или животозастрашаващ кръвоизлив.

Повторни трансфузии на 50% от началната доза трябва да се правят през 8 до 12 часа, за да се поддържат нивата на фактора над 50% в продължение на 7 до 10 дни след голяма операция или животозастрашаващо кървене. Всяка приложена единица/kg фактор VIII повишава нивото на фактор VIII в кръвта с приблизително 2%. Следователно, за да се повиши нивото от 0 до 50%, трябва да се дадат приблизително 25 единици/kg фактор VIII.

Фактор VIII може да се прилага като пречистен концентрат на фактор VIII, който се приготвя от кръвта на много донори. Препаратът претърпява вирусна инактивация, но може да не елиминира парвовирус или вирус на хепатит А. Рекомбинантният фактор VIII е без вируси, но е скъп и има повишена склонност да индуцира образуване на изотантитела. Обикновено се предпочита, докато пациентът не е серопозитивен за HIV или вируси на хепатит B или C.

При хемофилия B, фактор IX може да се прилага като пречистен или рекомбинантен вирусно-инактивиран продукт на всеки 24 часа. Необходимите начални и поддържащи нива са подобни на тези при хемофилия A; за да се постигнат същите нива обаче, дозата на фактор IX трябва да бъде по-висока, отколкото при хемофилия A, тъй като фактор IX е по-малък от фактор VIII и, за разлика от фактор VIII, има широко екстраваскуларно разпределение.

Прясно замразената плазма съдържа фактори VIII и IX. Въпреки това, освен ако не е необходим плазмен обмен, цяла плазма не се дава рутинно на пациенти с тежка хемофилия за повишаване на нивата на фактор VIII и IX с цел контрол на кървенето. Прясно замразена плазма трябва да се дава, когато е необходима незабавна заместителна терапия, когато концентриран фактор не е наличен или когато причината за коагулопатията е неясна.

Ако се развие инхибитор на фактор VIII, е по-добре да се използва рекомбинантен фактор VIII за лечение при последващи приложения (90 mcg/kg).

За лечение могат да се използват десмопресин или антифибринолитични лекарства. Както е описано при болестта на фон Вилебранд, десмопресинът може временно да повиши нивата на фактор VIII. За терапевтична употреба, отговорът на пациента към десмопресин трябва да се оцени преди употреба. Лекарството се използва след лека травма или преди определени видове стоматологични грижи, когато може да се избегне заместителна терапия. Десмопресин трябва да се използва само при пациенти с хемофилия А (изходен фактор VIII > 5%), които са имали добър отговор към лекарството.

Антифибринолитични лекарства (е-аминокапронова киселина 2,5 до 4 g перорално 4 пъти дневно в продължение на 1 седмица или транексамова киселина 1,0 до 1,5 g 3 или 4 пъти дневно в продължение на 1 седмица) се предписват за предотвратяване на кървене след екстракция на зъб или травма на лигавицата на орофарингеалната зона (например, разкъсан език).

Предотвратяване

Пациентите с хемофилия трябва да избягват аспирин и нестероидни противовъзпалителни лекарства, които инхибират функцията на тромбоцитите за по-кратък период от аспирина. По-новите COX-2 инхибитори имат малка антитромбоцитна активност и причиняват по-малко стомашно-чревни ерозии от аспирина и други нестероидни противовъзпалителни лекарства и могат да се използват с повишено внимание при хемофилия. Необходими са редовни стоматологични прегледи, тъй като е желателно да се избягват екстракции на зъби и други стоматологични операции. Лекарствата трябва да се прилагат перорално или интравенозно, тъй като интрамускулните инжекции могат да причинят хематоми. Пациентите с хемофилия трябва да бъдат ваксинирани срещу хепатит B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]