Характеристики на лечението на пациенти с артериална хипертония в комбинация със захарен диабет

Връзката между артериалната хипертония (АХ) и захарния диабет тип 2 (ЗД2) е отдавна установена въз основа на резултатите от мащабни епидемиологични и популационни проучвания. Броят на пациентите с артериална хипертония в комбинация със захарен диабет тип 2 непрекъснато се увеличава през последните години, което увеличава риска от развитие както на макро-, така и на микросъдови усложнения, което прогресивно влошава прогнозата им. Следователно, многостранният подход към оценката на спорните въпроси в тактиката на лечение на пациенти с артериална хипертония и захарен диабет тип 2 и определянето на начини за тяхното разрешаване, основани на научно обосновани аргументи и факти, е спешна клинична задача.

Описана е връзка между хипертонията и захарния диабет тип 2 при мъже и жени във всички възрастови групи. Тази връзка се дължи отчасти на наднорменото тегло и затлъстяването, които са разпространени и при двете състояния. Разпространението на хипертонията при пациенти с захарен диабет тип 2 е три пъти по-високо, отколкото при пациенти без диабет. Тази връзка може да се дължи на взаимодействието на фактори като инсулинова резистентност (ИР), дългосрочно активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) и симпатиковата нервна система. Връзката между увеличената висцерална мастна тъкан и нарушените адаптивни промени в сърцето и бъбреците при пациенти с ИР е наречена кардиоренален метаболитен синдром.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ролята на инсулиновата резистентност в патогенезата на артериалната хипертония и захарния диабет тип 2

Инсулинът е анаболен хормон, който насърчава усвояването на глюкоза в черния дроб, мускулите и мастната тъкан, както и съхранението ѝ като гликоген в черния дроб и мускулите. Освен това, инсулинът потиска образуването на глюкоза и липопротеини с много ниска плътност в черния дроб. Инсулиновата резистентност се характеризира с влошаване на сигналния отговор към инсулина в скелетните мускули, черния дроб и мастната тъкан. Генетичната предразположеност, наднорменото тегло (особено централното затлъстяване) и липсата на физическа активност допринасят за развитието на инсулинова резистентност. От своя страна, инсулиновата резистентност, при липса на адекватен бета-клетъчен отговор, води до хипергликемия, повишено образуване на крайни продукти на напреднала гликация, повишено съдържание на свободни мастни киселини и липопротеинова дисфункция.

Тези промени водят до повишена експресия на адхезионни молекули и намалена бионаличност на азотен оксид (NO) в ендотелните клетки, както и до повишено възпаление, миграция и пролиферация на гладкомускулни клетки. Високите нива на свободни мастни киселини също имат отрицателен ефект, като насърчават повишен оксидативен стрес и намалена бионаличност на NO в ендотелните клетки, което намалява ендотелно-зависимата вазорелаксация и насърчава съдовата скованост.

Инсулиновата резистентност е свързана и с повишена активация на RAAS и симпатиковата нервна система. Повишените нива на ангиотензин II и алдостерон, от своя страна, допринасят за влошаване на системните метаболитни ефекти на инсулина, което води до развитие на ендотелна дисфункция и миокардна дисфункция. Тези два фактора, намалената бионаличност на NO и активирането на RAAS, причиняват реабсорбция на натрий и съдово ремоделиране, допринасяйки за развитието на артериална хипертония при захарен диабет тип 2. Освен това, натрупването на окислени липопротеини с ниска плътност (LDL) в артериалната стена намалява артериалната еластичност и увеличава периферното съдово съпротивление.

Нефармакологичните и фармакологичните стратегии, насочени към подобряване на инсулиновата секреция и метаболитната сигнализация, също така показват намаляване на ендотелната дисфункция и понижаване на кръвното налягане (АН).

Целеви показатели при лечението на пациенти с артериална хипертония и захарен диабет тип 2

Въз основа на резултатите от множество проучвания, с цел минимизиране на риска от сърдечно-съдови усложнения при пациенти с диабет тип 2, Американската диабетна асоциация и Американската асоциация на клиничните ендокринолози са определили целеви нива на показатели, които представляват основните фактори на сърдечно-съдовия риск. Така, препоръчителното целево ниво на кръвно налягане е по-малко от 130/80 mm Hg, LDL холестерол (C) - по-малко от 100 mg/dL, липопротеини с висока плътност (HDL) C - повече от 40 mg/dL, триглицериди - по-малко от 150 mg/dL.

Европейското дружество по кардиология и Европейската асоциация за изследване на диабета представиха препоръки „Предиабет, захарен диабет и сърдечно-съдови заболявания“, в които са очертани целевите нива на показатели, представляващи основните сърдечно-съдови рискови фактори. Целевото ниво на кръвно налягане за тази категория пациенти е прието като под 130/80 mm Hg, а при наличие на хронична бъбречна недостатъчност или протеинурия (повече от 1 g протеин за 24 часа) - под 125/75 mm Hg. За пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания е препоръчително да се поддържа нивото на общия холестерол под 4,5 mmol/l, LDL холестерола под 1,8 mmol/l, HDL холестерола при мъжете над 1 mmol/l, при жените над 1,2 mmol/l, триглицеридите под 1,7 mmol/l, както и съотношението на общия холестерол към HDL холестерола под 3,0. Препоръчано е стриктно спиране на тютюнопушенето. По отношение на степента на затлъстяване е избран индекс на телесна маса под 25 kg/m2 или загуба на тегло от 10% от първоначалното телесно тегло годишно, и обиколка на талията съответно 80 cm за европейските жени и 94 cm за европейските мъже. Препоръчително е целевото ниво на гликиран хемоглобин HbAlc да бъде под 6,5%, плазмена глюкоза на гладно - под 6 mmol/l, плазмена глюкоза след хранене - под 7,5 mmol/l.

Ефикасност на антихипертензивните средства при пациенти със захарен диабет тип 2

Едно от първите клинични проучвания, предоставили информация за оптималния праг и целевото кръвно налягане (АН) при предписване на антихипертензивна терапия при пациенти със захарен диабет тип 2, е проучването Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), което показа, че понижението на диастолното кръвно налягане (ДАН) от 77 на 74,8 mm Hg и систоличното кръвно налягане (САН) от 140,3 на 134,7 mm Hg осигурява надеждно намаляване на риска от обща смъртност с 14%, от големи съдови усложнения с 9%, от сърдечно-съдови събития с 14% и от бъбречни усложнения с 21%. Въз основа на резултатите от това проучване е направено заключението, че допълнителното понижение на АН, заедно с интензивния контрол на глюкозата, имат независими положителни ефекти и когато се комбинират, те значително намаляват сърдечно-съдовата смъртност и подобряват бъбречната функция.

В текущото проучване за глобални крайни точки на телмисартан самостоятелно и в комбинация с рамиприл (ONTARGET) при пациенти с висок сърдечно-съдов риск, рискът от миокарден инфаркт не е бил свързан или повлиян от промените в систоличното кръвно налягане (СКН), докато рискът от инсулт прогресивно се е увеличавал с повишаване на СКН и е намалявал с понижаване на СКН. При пациенти с изходно СКН <130 mmHg, сърдечно-съдовата смъртност се е увеличавала с по-нататъшното понижаване на СКН. Следователно, при пациенти с висок сърдечно-съдов риск, ползата от понижаване на СКН под 130 mmHg се определя от намаляване на инсулта, докато честотата на миокардния инфаркт остава непроменена, а сърдечно-съдовата смъртност е непроменена или повишена.

Нови данни за значимостта на различните целеви нива на систолно кръвно налягане (СКН) при пациенти с диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания бяха получени в клиничното проучване Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), което оцени хипотезата: може ли понижението на СКН до по-малко от 120 mm Hg да осигури по-голямо намаление на риска от сърдечно-съдови събития, отколкото понижението на СКН до по-малко от 140 mm Hg при пациенти с диабет тип 2 с висок риск от развитие на сърдечно-съдови събития. Оценката на сърдечно-съдовите събития обаче не показа значими разлики между групите в първичната крайна точка (нефатален инфаркт, инсулт, сърдечно-съдова смърт), както и в намаляването на риска от обща и сърдечно-съдова смъртност, евентуални коронарни събития и необходимостта от реваскуларизация, и развитието на хронична сърдечна недостатъчност (ХСН).

В интензивната контролна група на кръвното налягане е наблюдавано намаление на риска от всички инсулти и нефатални инсулти. Същевременно, понижението на систолното кръвно налягане (САН) до под 120 mm Hg е съпроводено със значително по-висока честота на нежелани събития (хипотензивни реакции, брадикардия, хиперкалиемия, епизоди на намалена скорост на гломерулна филтрация, повишена макроалбуминурия). По този начин, при намаляване на САН до 120 mm Hg и по-малко, няма ползи за намаляване на риска от сърдечно-съдови събития и дори има тенденция към неговото повишаване (с изключение на инсулти).

Международното проучване Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) показа, че интензивният контрол на кръвното налягане е свързан с повишена смъртност в сравнение с обичайните грижи при пациенти с диабет тип 2 и коронарна артериална болест (КАБ). Пациентите със систолно кръвно налягане (СКН) 130–140 mmHg са имали намалена честота на сърдечно-съдови събития в сравнение с пациенти със СКН над 140 mmHg (12,6% спрямо 19,8%). Намаляването на СКН до под 130 mmHg не е намалило значително риска от сърдечно-съдови събития, докато дългосрочното намаление е увеличило риска от обща смъртност. В същото време, СКН под 115 mmHg е свързано с повишен риск от обща смъртност дори при краткосрочно намаление.

Въпреки факта, че представените проучвания са получили нови данни за значимостта на различните нива на кръвното налягане, въпросът за преразглеждане на препоръките по отношение на промяна на целевите нива на кръвното налягане при пациенти със захарен диабет тип 2 остава отворен.

Всички настоящи насоки препоръчват целево ниво на кръвно налягане под 130/80 mmHg при пациенти с диабет тип 2. Проучванията ACCORD и ONTARGET не са открили полза по отношение на сърдечно-съдовите крайни точки от понижаване на кръвното налягане до под 130/80 mmHg, освен за намаляване на инсулта. В проучването INVEST понижаването на систолното кръвно налягане до под 130 mmHg също не е било свързано с подобрени сърдечно-съдови резултати в сравнение с понижаване на систолното кръвно налягане до под 139 mmHg. Анализът на тези проучвания показва, че ползата от понижаване на кръвното налягане за намаляване на сърдечно-съдовия риск се губи при понижаване на систолното кръвно налягане до под 130 mmHg. Освен това има увеличение на сърдечно-съдовите събития при систолно кръвно налягане под 120 mmHg, т.нар. J-крива ефект. Нещо повече, този ефект е налице в проучванията INVEST и ONTARGET с понижаване на систолното кръвно налягане до под 130 mmHg. Чл. при пациенти над 50-годишна възраст с дългосрочна хипертония и коронарна болест на сърцето.

Настоящите данни показват, че целевите нива на кръвно налягане от 130/80 mmHg при пациенти с диабет тип 2 са разумни и постижими в клиничната практика. Тези нива на кръвно налягане намаляват честотата на инсулт, сериозно и често срещано усложнение при пациенти с диабет тип 2. Въпреки това, при по-възрастни пациенти с коронарна болест на сърцето е необходимо повишено внимание. В тази група намаляването на систолното кръвно налягане до 120 mmHg може да е свързано с повишена смъртност. Следователно, целевите нива на кръвното налягане трябва да бъдат индивидуализирани при пациенти с диабет тип 2.

За контрол на кръвното налягане при пациенти с диабет тип 2 се препоръчва употребата на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и антагонисти на ангиотензин II рецепторите (ARBs) като лекарства от първа линия; доказано е, че те намаляват както макро-, така и микросъдовите усложнения. Освен това, употребата на ACEI в допълнение към друга лекарствена терапия намалява риска от сърдечно-съдови събития при пациенти с диабет тип 2 и стабилна коронарна болест на сърцето.

Предишни проучвания показват, че тиазидните диуретици намаляват инсулиновата чувствителност. Например, проучването на трандолаприл/верапамил и IR (STAR) изследва хипотезата, че фиксираната комбинация от трандолаприл и верапамил е по-добра от комбинацията от лосартан и хидрохлоротиазид по отношение на ефекта си върху глюкозния толеранс при хипертонични пациенти с нарушен глюкозен толеранс. Беше показано, че при пациенти с нарушен глюкозен толеранс, нормална бъбречна функция и хипертония, употребата на фиксираната комбинация от трандолаприл и верапамил намалява риска от нововъзникнал диабет в сравнение с терапията с лосартан и хидрохлоротиазид. Това предполага неблагоприятен ефект на диуретиците върху инсулиновата секреция и/или чувствителност. Освен това, получените данни са в съответствие с наблюденията, че блокерите на RAAS подобряват инсулиновата секреция и чувствителност и/или инсулиновата резистентност и могат частично да предотвратят някои от отрицателните метаболитни ефекти на тиазидните диуретици.

Настоящите насоки препоръчват, ако кръвното налягане остане над 150/90 mmHg, докато се приема АСЕ инхибитор или АРБ, да се добави второ лекарство, за предпочитане тиазиден диуретик, поради неговите кардиопротективни свойства. Въпреки това, последните резултати от проучването „Избягване на сърдечно-съдови събития при комбинирана терапия при пациенти, живеещи със систолична хипертония“ (ACCOMPLISH), показват, че калциевите антагонисти, особено амлодипин, също могат да намалят сърдечно-съдовите събития. Това проучване сравнява лечението с АСЕ инхибитор плюс амлодипин с лечението с АСЕ инхибитор плюс хидрохлоротиазид при пациенти с много висок риск от хипертония, половината от които са имали диабет тип 2. Резултатите показват, че комбинацията с амлодипин е по-ефективна от комбинацията с хидрохлоротиазид за намаляване на фаталните и нефаталните сърдечно-съдови събития.

Следователно, калциевите антагонисти се считат за предпочитани лекарства в сравнение с диуретиците и бета-блокерите, поради неутралния им ефект върху нивата на глюкозата и инсулиновата чувствителност.

При предписване на бета-блокери, предимство трябва да се даде на карведилол, поради благоприятния му ефект върху въглехидратния и липидния метаболизъм. Предимствата на редица лекарства (атенолол, бизопролол, карведилол) са доказани при пациенти със захарен диабет тип 2 при наличие на коронарна болест на сърцето и ХСН след прекаран миокарден инфаркт.

Приложение на липидопонижаваща и захаропонижаваща терапия при пациенти с хипертония в комбинация със захарен диабет тип 2

Статините са от голямо значение за намаляване на сърдечно-съдовите инциденти и смъртността при пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. Началото на терапията с тях не зависи от началното ниво на LDL-C, а целевото ниво при предписването им е по-малко от 1,8-2,0 mmol/l. За коригиране на хипертриглицеридемията се препоръчва повишаване на дозата на статините или комбинирането им с фибрати или удължени форми на никотинова киселина.

Наскоро бяха получени данни за способността на фенофибрат да намалява риска както от макро-, така и от микросъдови усложнения при пациенти с диабет тип 2, особено при превенция на прогресията на ретинопатията. Ползите от фенофибрат са по-изразени при пациенти с диабет тип 2 със смесена дислипидемия с повишени нива на триглицериди и нисък HDL-C.

За да се намали сърдечно-съдовият риск от антитромбоцитни лекарства при пациенти със захарен диабет тип 2, ацетилсалициловата киселина трябва да се предписва в доза от 75-162 mg дневно както за вторична, така и за първична профилактика на сърдечно-съдови усложнения, а в случай на непоносимост към нея, след исхемични събития се използва клопидогрел в доза от 75 mg дневно или тяхната комбинация.

В момента се проучва възможността за двукратно дневно спрямо еднократно дневно приложение на ацетилсалицилова киселина при пациенти с високорисков захарен диабет тип 2. Получените данни показват предимство на предписването на ацетилсалицилова киселина в доза от 100 mg два пъти дневно за намаляване на персистиращата клетъчна реактивност в сравнение с еднократна доза от 100 mg дневно.

Високата честота на сърдечно-съдови събития при пациенти със захарен диабет тип 2 и съпътстващи сърдечно-съдови заболявания, въпреки употребата на антитромботични лекарства, може да е свързана с по-изразена тромбоцитна реактивност при тези пациенти, което налага търсенето на нови антитромбоцитни средства.

Мета-анализ на проучванията ACCORD, ADVANCE, VADT и UKPDS показа, че интензивният гликемичен контрол при пациенти с диабет тип 2 не е съпроводен с повишаване на риска от сърдечно-съдови събития и осигурява надеждно намаляване на риска от миокарден инфаркт. Най-значимият рисков фактор за обща смъртност и сърдечно-съдови събития при пациенти с диабет тип 2 е развитието на хипогликемия, а не степента на постигане на показателите за гликемичен контрол.

Различни ефекти на различни перорални хипогликемични средства върху сърдечно-съдовия риск са установени при пациенти с диабет тип 2. Метформинът е по-предпочитано лекарство за лечение на пациенти с диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания, тъй като значително намалява риска от миокарден инфаркт. Напоследък се обръща особено внимание на възможността за употреба на метформин при пациенти с диабет тип 2 с различни прояви на атеротромбоза. Получени са данни за намаляване на смъртността сред пациенти с диабет тип 2 и анамнеза за атеротромбоза под влиянието на метформин, който може да се разглежда като средство за вторична профилактика.

Ситуацията с влиянието на различни сулфонилурейни лекарства върху риска от развитие на сърдечно-съдови събития при пациенти с диабет тип 2 остава спорна. За пациенти с диабет тип 2 с висок сърдечно-съдов риск, глимепирид е по-предпочитано лекарство от тази група, а при развитие на инфаркт на миокарда, само гликлазид и метформин могат да бъдат лекарства по избор.

Проблемът с придържането към лечението при пациенти с артериална хипертония и захарен диабет тип 2

В момента сериозен проблем за намаляване на честотата на сърдечно-съдовите инциденти и смъртността при пациенти със захарен диабет тип 2 е ниското спазване на препоръките и неадекватният контрол на целевите показатели. Необходимостта от коригиране на кръвното налягане, както и показателите за липидния и въглехидратния метаболизъм, се счита за основна насока за намаляване на сърдечно-съдовия риск при пациенти със захарен диабет тип 2.

Според редица проучвания, придържането към хипогликемични лекарства сред пациенти с диабет тип 2 варира от 67 до 85%, а към антихипертензивни лекарства - от 30 до 90%. Проблемът е осигуряването на дългосрочен прием на статини.

Успешното прилагане на насоките за намаляване на сърдечносъдовия риск зависи от лекарите, които предоставят оценка на съответните рискови фактори, интервенция и обучение на пациентите. Въпреки че повечето лекари от първичната медицинска помощ подкрепят концепцията за превантивна сърдечносъдова интервенция, прилагането на знанията, основани на доказателства, в клиничната практика е слабо.

Дори когато са предписани правилно, пациентите не винаги спазват предписаните лекарства. Много пациенти допускат неволни грешки при приема на лекарства поради забравяне; умишленото неспазване на режима обаче е сериозен проблем, особено сред тези, които се нуждаят от дългосрочно лечение. Причините за умишлено неспазване на режима включват сложността на лекарствения режим, броя на лекарствата (особено сред по-възрастните пациенти), опасения относно потенциални странични ефекти и възприемана липса на ефективност (без физически доказателства за терапевтичен ефект). Освен това, други фактори, като например липсата на разбиране от страна на пациента за естеството и тежестта на неговото заболяване и неразбирането на инструкциите на лекаря, също играят роля.

Проблемът се усложнява допълнително от подценяването от страна на лекарите на липсата на придържане към предписанията от страна на пациента. Когато започват лечение при пациент или наблюдават ефективността на терапията, лекарите винаги трябва да обръщат внимание на лошото придържане от страна на пациента и да се опитват да го подобрят. Последното може да се постигне чрез ангажиране на пациентите в диалог и обсъждане на необходимостта от лечение, особено на специфичния им режим, и чрез адаптиране на режима към индивидуалните характеристики и начин на живот на пациента.

По този начин, през последните години се наблюдава увеличение на разпространението на комбинация от артериална хипертония със захарен диабет тип 2, характеризираща се с неблагоприятна прогноза по отношение на развитието на макро- и микроваскуларни усложнения, обща и сърдечно-съдова смъртност. В тактиката на лечение на пациенти с артериална хипертония и захарен диабет тип 2 основното изискване е индивидуализиран подход както по отношение на избора на антихипертензивни лекарства, така и на избора на липидопонижаващи и хипогликемични средства, със задължителното използване на нелекарствени интервенции, което може да се постигне само с висока активност както на лекаря, така и на пациента.

Проф. А. Н. Корж // Международно медицинско списание - № 4 - 2012 г