Циклоспорин в кръвта

Концентрацията на циклоспорин в кръвта, когато се използва в терапевтични дози (пикова концентрация), е 150-400 mg/ml. Токсичната концентрация е повече от 400 mg/ml.

Полуживотът на циклоспорин е 6-15 часа.

Циклоспоринът се използва широко като ефективен имуносупресор за потискане на реакцията „присадка срещу гостоприемник“ след трансплантации на костен мозък, бъбреци, черен дроб и сърце, както и при лечението на някои автоимунни заболявания.

Циклоспоринът е липидоразтворим пептиден антибиотик, който нарушава ранната диференциация на Т-лимфоцитите и блокира тяхното активиране. Той потиска транскрипцията на гени, кодиращи синтеза на IL-2, 3, γ-интерферон и други цитокини, продуцирани от антиген-стимулирани Т-лимфоцити, но не блокира ефекта на други лимфокини върху Т-лимфоцитите и тяхното взаимодействие с антигени.

Лекарството се прилага интравенозно и се приема перорално. При трансплантация на органи лечението започва 4-12 часа преди операцията. При трансплантация на червен костен мозък началната доза циклоспорин се прилага в деня преди операцията.

Обикновено началната доза от лекарството се прилага интравенозно бавно (капково в продължение на 2-24 часа) в 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза със скорост 3-5 mg/(kg.ден). Впоследствие интравенозните инжекции продължават в продължение на 2 седмици, след което се преминава към перорална поддържаща терапия в доза от 7,5-25 mg/kg дневно.

След перорално приложение, циклоспоринът се абсорбира бавно и непълно (20-50%). В кръвта 20% от циклоспорина се свързва с левкоцити, 40% с еритроцити и 40% в плазмата върху HDL. Поради това разпределение на циклоспорина, определянето на концентрацията му в кръвта е за предпочитане пред това в плазмата или серума, тъй като то по-точно отразява истинската концентрация. Циклоспоринът се метаболизира почти напълно в черния дроб и се екскретира с жлъчката. Полуживотът на лекарството е 6-15 часа. Антиконвулсантите повишават метаболизма на циклоспорина, докато еритромицинът, кетоконазолът и блокерите на калциевите канали го намаляват. Пиковата концентрация на циклоспорин след перорално приложение се наблюдава след 1-8 часа (средно - след 3,5 часа), концентрацията намалява след 12-18 часа. При интравенозно приложение пиковата концентрация на циклоспорин в кръвта настъпва 15-30 минути след края на приложението, намалението настъпва след 12 часа.

Основният принцип на оптималното приложение на циклоспорин е балансиран избор между индивидуалните терапевтични и токсични концентрации на лекарството в кръвта. Тъй като циклоспоринът има изразена интра- и интериндивидуална вариабилност във фармакокинетиката и метаболизма, е много трудно да се избере индивидуална доза на лекарството. Освен това, приеманата доза циклоспорин корелира слабо с концентрацията му в кръвта. За да се постигне оптимална терапевтична концентрация на циклоспорин в кръвта, е необходимо тя да се наблюдава.

Правила за събиране на кръв за изследвания. Изследва се цяла венозна кръв. Кръвта се взема в епруветка с етилендиаминтетраоцетна киселина 12 часа след прием или приложение на циклоспорин. В случай на бъбречна трансплантация, терапевтичната концентрация на циклоспорин 12 часа след приема трябва да бъде в диапазона от 100-200 mg/ml, при трансплантация на сърце - 150-250 mg/ml, черен дроб - 100-400 mg/ml, червен костен мозък - 100-300 mg/ml. Концентрация под 100 mg/ml няма имуносупресивен ефект. Въпреки това, през първите седмици след трансплантацията, ако концентрацията на циклоспорин е под 170 mg/ml, трансплантатът може да бъде отхвърлен, така че е необходимо да се поддържа на ниво от 200 mg/ml или по-високо; след 3 месеца концентрацията обикновено се намалява до 50-75 ng/ml и се поддържа на това ниво до края на живота на пациента. Честотата на проследяване на циклоспорин в кръвта: ежедневно при чернодробна трансплантация и 3 пъти седмично при бъбречна и сърдечна трансплантация.

Най-честият страничен ефект на циклоспорина е нефротоксичността, която се наблюдава при 50-70% от пациентите с бъбречна трансплантация и при една трета от пациентите със сърдечна и чернодробна трансплантация. Нефротоксичността на циклоспорина може да се прояви в следните синдроми:

• забавено начало на функцията на трансплантирания орган, което се наблюдава при 10% от пациентите, които не получават циклоспорин, и при 35%, които го получават; този проблем може да бъде решен чрез намаляване на дозата на циклоспорин;
• обратимо намаляване на SCF (може да се появи при концентрации на циклоспорин в кръвта от 200 mg/ml или повече и винаги се развива при концентрации над 400 mg/ml); концентрацията на серумния креатинин започва да се повишава на 3-7-ия ден след повишаване на концентрацията на циклоспорин, често на фона на олигурия, хиперкалиемия и намален бъбречен кръвоток, и намалява 2-14 дни след намаляване на дозата на циклоспорин;
• хемолитично-уремичен синдром;
• хронична нефропатия с интерстициална фиброза, която причинява необратима загуба на бъбречна функция.

Обикновено тези токсични ефекти са обратими с намаляване на дозата на лекарството, но в повечето случаи е много трудно да се разграничи нефротоксичността на циклоспорина от отхвърлянето на трансплантат.

Друг сериозен, макар и по-рядко срещан, страничен ефект на циклоспорина е хепатотоксичността. Увреждането на черния дроб се развива при 4-7% от пациентите с трансплантация и се характеризира с повишена активност на ALT, AST, алкална фосфатаза и обща концентрация на билирубин в кръвния серум. Проявите на хепатотоксичност зависят от дозата на циклоспорина и са обратими с намаляване на дозата.

Други странични ефекти на циклоспорина включват хипертония и хипомагнезиемия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]