Генетични причини за спонтанен аборт

Във връзка с използването на генетични методи на изследване се появиха значителни възможности за разширяване на представите за генезиса на спонтанните аборти. Загубите на гамети започват в момента на овулация. Според Weathersbee PS (1980), 10-15% от оплодените яйцеклетки не могат да бъдат имплантирани. Според Wilcox et al. (1988), предклиничните загуби на бременност са 22%. Тези данни показват, че предклиничната загуба е вид инструмент на естествения подбор, както и спорадичните ранни загуби на бременност. Многобройни проучвания са установили висока честота на хромозомни аномалии при плода при спонтанни аборти. Смята се, че хромозомните аномалии са основната причина за тази патология.

Според Boue J. et al. (1975), хромозомни аномалии са открити в 50-65% от абортите по време на цитогенетично изследване. Според French F. и Bierman J. (1972), от 1000 бременности, регистрирани от 5-та седмица, 227 завършват със спонтанен аборт до 28-та седмица, като колкото по-кратък е гестационният период, толкова по-чести са загубите. Хромозомни аномалии са открити в 30,5% от абортите, като 49,8% са с тризомия, най-често тризомия на хромозома 16, 23,7% с Х-монозомия и 17,4% с полиплоидия. Смята се, че тризомията на други хромозоми също е често срещана, но те са летални в много ранни стадии на развитие, по-често от клиничните и не са включени в проучвания. Фенотипът на абортите е силно вариабилен - от анембриония или „празен фетален сак“ до вътрематочна смърт на плода.

Общите репродуктивни загуби при хората възлизат на приблизително 50% от броя на зачеванията, като хромозомните и генните мутации играят доминираща роля в генезиса на загубите.

При високо начално ниво на образуване на хромозомно анормални ембриони протича естествен подбор, насочен към елиминиране на носителите на хромозомни мутации. При хората повече от 95% от мутациите се елиминират in utero и само малка част от ембрионите и фетусите с хромозомни аберации оцеляват до перинаталния период.

Няколко проспективни проучвания в големи популации са открили хромозомни аномалии при 1 на 200 новородени. При по-подробно изследване тази цифра е дори по-висока и само при едно на три тези аномалии се откриват по време на клиничен преглед.

Човешката хромозомна патология зависи не само от интензивността на мутационния процес, но и от ефективността на селекцията. С възрастта селекцията отслабва, така че при по-възрастните родители аномалиите в развитието са по-чести.

В повечето случаи хромозомната патология се появява в резултат на de novo мутация в зародишните клетки на родители с нормален хромозомен набор, в резултат на мейотично разстройство или в зародишните клетки в резултат на митотично разстройство.

Смъртоносният ефект на мутация, която възниква след имплантацията, води до спиране на развитието на ембриона, което води до спонтанен аборт.

Около 30% от зиготите умират поради леталния ефект на мутацията. Мейотичните нарушения могат да бъдат причинени от много фактори, които влияят на феталния кариотип: инфекция, радиация, химически опасности, лекарства, хормонален дисбаланс, стареене на гамети, дефекти в гени, които контролират мейозата и митозата и др.

При хромозомни причини за обичаен спонтанен аборт, по-често отколкото сред спорадичните спонтанни прекъсвания, се определят такива форми на хромозомни пренареждания, които не възникват de novo, а се наследяват от родителите, т.е. могат да бъдат обусловени от генетични нарушения.

При жени с обичаен спонтанен аборт, значителни структурни аномалии на кариотипа се срещат 10 пъти по-често, отколкото в популацията, и представляват 2,4%.

Най-често срещаните хромозомни аномалии са тризомия, монозомия, триплоидия и тетраплоидия. Триплоидията и тетраплоидията (полиплоидията) обикновено се причиняват от оплождане от два или повече сперматозоида или от нарушение в изхвърлянето на полярни телца по време на мейоза. Ембрионът има допълнителен хаплоиден набор от хромозоми (69 XXY, 69 XYY и др.). Полиплоидията е груба патология, най-често завършваща с прекъсване на бременността.

Тризомията или монозомията е следствие от неразделяне на хромозомите по време на гаметогенезата. При монозомия 45 X0, 98% от бременностите завършват със спонтанен аборт и само 2% завършват с раждане с развитие на синдром на Търнър при детето. Тази аномалия почти винаги е летална за човешкия ембрион, а оцеляването е свързано с мозаицизъм.

Най-честата цитогенетична причина за повтарящи се аборти е реципрочната транслокация на хромозомни сегменти. Носителите на аберантни хромозоми (хетерозиготи за транслокация, инверсия, мозайка) са фенотипно нормални, но имат намалена репродуктивна способност. Най-често срещаният вид хромозомна аберация е транслокацията - структурни промени в хромозомите, по време на които хромозомен сегмент се включва на друго място на същата хромозома или се прехвърля на друга хромозома, или се случва размяна на сегменти между хомоложни или нехомоложни хромозоми (балансирана транслокация). Честотата на транслокацията при съпрузи със спонтанен аборт е 2-10%, т.е. значително по-висока, отколкото в популацията - 0,2%.

Балансираните транслокации могат да се предават от поколение на поколение от фенотипно нормални носители, допринасяйки за появата на спонтанни аборти, безплодие или раждане на деца с аномалии в развитието.

При 2 спонтанни аборта в анамнезата, 7% от семейните двойки имат хромозомни, структурни промени. Най-често срещаната е реципрочната транслокация - когато сегмент от една хромозома разменя мястото си със сегмент от нехомоложна хромозома. В резултат на мейозата може да има небалансиран брой хромозоми в гаметата (дупликация или дефицит), в резултат на този дисбаланс или се получава спонтанен аборт, или раждане на плод с аномалии в развитието. Рискът от загуба на бременност зависи от специфичността на хромозомата, размера на мястото на транслокация, пола на родителите с транслокацията и др. Според Gardner R. et al. (1996), ако такъв дисбаланс е налице при единия от родителите, шансът за спонтанен аборт при последваща бременност е 25-50%.

Основната причина за обичайния аборт е реципрочната транслокация и нейното разпознаване изисква анализ на хромозомни сегменти. По време на изследването на 819 членове на семейства с обичайни аборти са идентифицирани 83 хромозомни аномалии, от които най-често срещаните са Робертсонови транслокации (23), реципрочни транслокации (27), перицентрични инверсии (3) и мозаични полови хромозоми (10).

В допълнение към транслокациите, при семейните двойки се открива и друг вид хромозомни аномалии - инверсии. Инверсията е вътрехромозомно структурно пренареждане, съпроводено с обръщане на 180° на хромозома или хромотиден сегмент. Най-често срещаната инверсия е на 9-та хромозома. Няма общоприета гледна точка относно значението на инверсиите при прекъсване на бременността. Някои изследователи считат това за нормален вариант.

При женените двойки с нарушения на репродуктивната система се установяват нарушения като „мозаицизъм“ или „незначителни“ промени в хромозомната морфология, или дори „хромозомни варианти“. В момента те са обединени от понятието „полиморфизъм“. Каретникова Н.А. (1980) показва, че при съпрузи с обичаен спонтанен аборт честотата на хромозомните варианти е средно 21,7%, т.е. значително по-висока, отколкото в популацията. Не е необходимо кариотипните аномалии винаги да включват груби нарушения. Наличието на C-варианти на хетерохроматина, къси рамена на акроцентрични хромозоми, вторични стеснения на хромозоми 1, 9, 16, сателитни области на S и сателитни нишки h на акроцентрични хромозоми, размерът на Y хромозомата - при родителите допринасят за повишен риск от хромозомни пренареждания, поради което честотата на репродуктивните нарушения и аномалиите в развитието се увеличава.

Няма консенсус относно значението на хромозомния полиморфизъм при репродуктивните загуби, но по-подробно изследване на лица с „хромозомни варианти“ показа, че честотата на спонтанни аборти, мъртвородени деца и раждане на деца с аномалии в развитието е много по-висока, отколкото в популацията. Както показват нашите проучвания, има особено много съпрузи с „кариотипни варианти“ при спонтанни аборти в ранна бременност.

Когато се предават от фенотипно нормални, генетично балансирани носители, хромозомните варианти се срещат сравнително рядко, но неизбежно водят до образуване на хромозомни пренареждания в гаметогенезата им, което води до генетичен дисбаланс в ембриона и повишен риск от анормално потомство. Малките хромозомни варианти трябва да се разглеждат като хромозомен товар, който може да е причина за спонтанен аборт.

Очевидно е, че с декодирането на човешкия геном ще бъде възможно да се определи значението на такива леки форми на кариотипни нарушения за хората.

Ако съпрузите имат анамнеза за повече от 2 спонтанни аборта, е необходима медико-генетична консултация, която включва генеалогично проучване с внимание към семейната история и на двамата съпрузи, като в този анализ се включват не само спонтанни аборти, но и всички случаи на мъртвородени деца, вътрематочно забавяне на растежа, вродени аномалии, умствена изостаналост, безплодие.

Второ, необходими са цитогенетични изследвания на съпрузите и консултиране, което включва:

1. Обяснение на установеното у съпрузите (генеалогия + цитогенетика);
2. Оценка на степента на риск от последващи спонтанни аборти или раждане на дете с аномалии в развитието;
3. Обяснение на необходимостта от пренатална диагностика при последващи бременности; възможността за даряване на яйцеклетка или сперматозоиди, ако се открие сериозна патология у съпрузите; шансовете да нямат дете в това семейство и др.

Трето, ако е възможно, цитогенетично изследване на аборти, всички случаи на мъртвородени деца и неонатална смъртност.

Вероятно, докато човешкият геном не бъде напълно дешифриран, е трудно да си представим какво дава на генома скъсяването или удължаването на хромозомните рамена. Но в процеса на мейоза, когато хромозомите се разминават и по-късно в процеса на формиране на генома на нов човек, тези малки, неясни промени могат да играят своята неблагоприятна роля. Не сме наблюдавали толкова висок процент аномалии в кариотипа, дори под формата на „вариант“ на нормата, при пациенти с късни загуби на бременността.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]