Метод за подготовка на ендометриума за имплантация при жени с ендокринно безплодие

Една от основните функции на ендометриума е да осигури имплантация и нидация на ембриона. Важна роля в този процес играе зрялостта на ендометриума, неговата синхронизация с хормоналния фон през целия менструален цикъл. Основният диагностичен критерий за оценка на състоянието на ендометриума за имплантация е неговата дебелина, оптималните параметри на която за настъпване на бременността са 9-12 мм. Нарушенията в зреенето на ендометриума са свързани главно с дисхормонални състояния, промени в кръвоснабдяването на матката и нейната хипоплазия, травма на ендометриума в резултат на прекомерно активен кюретаж и др. Апоптозата, която е отговорна за поддържането на хомеостазата в тъканите на тялото, играе важна роля в процеса на растеж и диференциация на ендометриума.

Под ендометриална рехабилитация се разбира терапия, насочена към възстановяване на неговите функции. За да се засили пролиферацията във всички ендометриални структури, понастоящем се използва циклична хормонална терапия с естествени естрогени в комбинация с гестагени в повишени дози. В литературата има данни за високата ефективност на използването на екзогенен азотен оксид (NO) в комплексното лечение на ендокринния инфертилитет. Терапевтичният ефект на NO при лечението на хормонални нарушения се основава на факта, че хипофизната жлеза получава широко разклонена NO-ергична инервация от хипоталамуса и модулира секрецията на основните хипофизни хормони, които влияят на яйчниците и осигуряват растежа и развитието на фоликулите и ендометриума.

Като се има предвид важната роля на NO в регулирането на хормоналния синтез, корекцията на нарушенията на ендотелната релаксация, както и положителния ефект на NO върху състоянието на централната хемодинамика, той може да се използва за подобряване на зреенето и трофиката на ендометриума.

В проучването са участвали 75 жени в репродуктивна възраст, разделени в 2 групи. Контролната група (Група 1) включва 15 здрави, потенциално фертилни жени. Основната група (Група 2) включва 60 жени с ендокринно безплодие с продължителност от 2 до 5 години. Причината за безплодие при изследваните пациентки е нарушено съзряване на ендометриума на фона на ановулаторен менструален цикъл (МЦ) и дефицит на лутеалната фаза, потвърдено чрез ултразвукови изследвания, динамика на промените в серумните хормонални концентрации в различните фази на менструалния цикъл и функционални диагностични тестове (ФДТ). Диагнозата е поставена след изключване на имунологични и мъжки фактори на безплодие (подробна спермограма на съпруга), липса на анатомични промени в матката и фалопиевите тръби, както и туборно-перитонеален фактор на безплодие (според хистеросалпингография). Клиничните симптоми на „неадекватен“ ендометриум включват различни нарушения на менструалния цикъл (аменорея, хипоменорея, менометрорагия), спонтанен аборт, неуспешни опити за ин витро оплождане, липса на бременност след лапароскопия за синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ), маточен лейомиом и др.

Прегледът на жените е проведен по план в продължение на 3-5 месеца в съответствие с унифицирания протокол, одобрен със заповед на Министерството на здравеопазването на Украйна от 28.12.2002 г. № 503 „За подобряване на акушерско-гинекологичната помощ в Украйна“.

Състоянието на ендометриума в различни фази на менструалния цикъл при пациентки с ендокринен инфертилитет е определено чрез трансабдоминална ехография с апарат Medison 128 BW по стандартна техника. Според използвания метод на терапия, пациентките от група 2 са разделени на три подгрупи: подгрупа 2-а - 20 жени с ендокринен инфертилитет, при които корекция на ендометриалното зреене (КЕМЗ) е извършена с помощта на дуфастон (дидрогестерон); подгрупа 2-6 - 20 жени с ендокринен инфертилитет, при които КЕМЗ е извършена с помощта на NO; подгрупа 2-б - 20 жени с ендокринен инфертилитет, при които КЕМЗ е извършена с помощта на комбинация от дуфастон и NO.

Лекарството Дуфастон е уникален гестаген, чиято молекулярна структура е почти идентична с естествения прогестерон. Дуфастон се предписва от 12-ия до 25-ия ден от менструалния цикъл в дневна доза от 60 mg.

Експозицията на NO е проведена с помощта на устройство Plazon (регистрационен сертификат в Украйна № 5392/2006 от 04.08.2006 г.), което генерира екзогенен газообразен NO от атмосферния въздух. Вагинално напояване с газообразен NO е извършено на 5-ия, 7-ия, 9-ия и 11-ия ден от менструалния цикъл с помощта на специален вагинален накрайник, свързан с устройството, който е поставен във влагалището перпендикулярно на повърхността на задния форникс за 10 минути.
Хормоналните нива са определени чрез радиоимунологичен метод с помощта на тестови комплекти реагенти (Унгария). Нивото на фоликулостимулиращ хормон (FSH), лутеинизиращ хормон (LH), естрадиол е определено на 8-ия-10-ия ден от цикъла, прогестерон - на 20-ия-21-ия ден.

При здрави жени от контролната група, на 14-15-ия ден от цикъла, дебелината на пролиферативния ендометриум в диаметър се увеличава с 2-3 mm, като същевременно запазва трислойната си структура, достигайки 9-10 mm преди овулацията. В същото време плътността на функционалния слой на епитела се увеличава, особено на границата с базалния слой, като общата структура на лигавицата остава трислойна. На 15-17-ия ден от цикъла дебелината на ендометриума достига 10,5±0,85 mm, като запазва трислойната структура. След овулацията, при здрави жени, дебелината на ендометриума достига 11-13 mm. Ехо-плътността на ендометриума се увеличава равномерно и до началото на средния етап на секреция маточната лигавица е хомогенна тъкан със средна ехо-плътност. В средния етап на секреция (20-26-ия ден от цикъла), диаметърът на маточната лигавица достига 12-15 mm. В късния стадий на секреция (27-30-ти ден от цикъла), общата ехо-плътност на ендометриума леко намалява. В структурата се забелязват единични малки области с намалена ехо-плътност. Около лигавицата се появява ехо-негативен ръб на отхвърляне.

При жените от втората група са наблюдавани забавяне на растежа на фоликулите, краткотрайна полимикрофоликуларна реакция, забавена поява на доминантния фоликул (ДФ), скъсяване на лутеалната фаза на менструалния цикъл при 49 (54,4%), което е типично за лутеална фаза (ЛФД). При 34 (37,8%) не е имало овулация, което косвено потвърждава наличието или предразположеността на тази категория пациенти към СПКЯ.

Ехогенната плътност на лигавицата се е увеличила равномерно с изчезването на трислойната структура и до началото на етапа на средна секреция, ендометриумът при 39 (43,3%) пациенти е бил хомогенна тъкан със средна ехогенна плътност - секреторен ендометриум. След лечение с Дуфастон (подгрупа 2-а), дебелината на ендометриума се е увеличила значително (p < 0,05): преди лечението в периовулаторния период е била 5,5 ± 0,42 mm, след лечението - 6,4 ± 0,54 mm. В етапа на средна секреция - 7,0 ± 0,5 mm и 7,2 ± 0,62 mm (съответно) със запазване на 3-линейно М-ехо в 93,3% от наблюденията. В подгрупа 2-а, увеличаването на дебелината на ендометриума до средата на етапа на секреция може да показва положителен ефект на Дуфастон върху състоянието на ендометриума.

В подгрупи 2-6 и 2-b, на фона на употреба на NO, дебелината на ендометриума в периовулаторния период е била съответно 9,0±0,4 mm и 9,25±0,72 mm и е била значително по-голяма (p < 0,05) в сравнение с група 2 (пациентки преди лечение) - 5,5±0,42 mm и подгрупа 2-a - 6,4±0,54 mm, като също не е имала значими разлики в сравнение с контролната група (10,5±0,85 mm).

Към средата на етапа на секреция, дебелината на ендометриума в подгрупи 2-6 и 2-c е съответно 10,0+0,16 mm и 10,5±0,32 mm (Таблица 1). Стойностите на дебелината на ендометриума в тези подгрупи не се различават съществено, но са значително по-ниски (p < 0,05) в сравнение с контролната група жени (12,0±0,23 mm). Използването на NO допринася за трансформацията на 3-линейния ендометриум на М-ехо в етапа на средна секреция в хомогенно, ехо-позитивно М-ехо в 13,4±3,2% от случаите в подгрупа 2-6 и в 26,7±1,7% от случаите в подгрупа 2-c.

По този начин, предложеният комплексен метод на лечение с дуфастон и NO в по-голям процент от случаите (p < 0,05) насърчава секреторните трансформации на ендометриума (26,7±1,7%) според ултразвукови данни, отколкото изолираното приложение на NO (13,4±3,2%) и дуфастон (6,6±2,2%).

Данните за хормоналния профил на изследваните пациентки са представени в Таблица 2, според която нивото на FSH не се различава съществено. При пациентки с ендокринно безплодие (група 2) в естествения цикъл съдържанието на LH (5,8±0,3 IU/ml) е значително (p < 0,05) по-ниско в сравнение с пациентки от 1-ва (контролна) група (11,6+0,5 IU/ml). Стимулирането на ендометриалния растеж с дюфастон допринася за значително (p < 0,05) повишаване на LH при пациентки от подгрупа 2-а (6,9±0,3 IU/ml) в сравнение с група 2 (5,8±0,3 IU/ml), но в сравнение с пациентки от група 1 (11,6+0,5 IU/ml), този показател е значително (p < 0,05) по-нисък.

Нивото на LH, дължащо се на употребата на NO при пациенти от подгрупа 2-6 (10,9±0,6 IU/ml), се доближи до показателите на група 1, в резултат на което стана достоверно (p < 0,05) по-високо в сравнение с група 2 преди лечението (5,8±0,3 IU/ml) и пациенти от подгрупа 2-a (6,9±0,3 IU/ml). Съдържанието на LH при пациенти от подгрупа 2-b (14,4±0,4 IU/ml) беше достоверно (p < 0,05) по-високо в сравнение с пациенти от групи 1, 2 и подгрупи 2-a, 2-6.

Съдържанието на естрадиол се различава значимо (p < 0,05) във всички изследвани групи и подгрупи и има многопосочен характер: във 2-ра група (76±5,4 nmol/l) и в подгрупа 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) концентрацията на естрадиол е по-ниска, в подгрупи 2-а (149±14 nmol/l) и 2-б (172,0±2,3 nmol/l) е по-висока в сравнение с 1-ва група (116+7,2 nmol/l).

Анализирайки промените в съдържанието на естрадиол в зависимост от приложената стимулация на овулацията, може да се заключи, че на фона на NO (подгрупа 2-6), нивото на естрадиол (98,0±2,3 nmol/l) е било значително (p < 0,05) по-ниско в сравнение с подгрупи 2-a и 2-b, а на фона на стимулация с дуфастон в комбинация с NO (подгрупа 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, което е значително (p < 0,05) по-високо в сравнение с изолирана стимулация с дуфастон при пациенти от подгрупа 2-a - 149±14 nmol/l.

При жени от 2-ра група с ендокринен инфертилитет преди лечението (6,7+1,1 ng/ml), както и при жени от подгрупа 2-а (8,3±0,6 ng/ml) със стимулиране на ендометриалния растеж с дуфастон, съдържанието на прогестерон е било значително (p < 0,05) по-ниско в сравнение с 1-ва група (17,3+1,2 ng/ml).

Употребата на NO при жени от подгрупи 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) и 2-b (26,3±4,8 ng/ml) допринесе за достоверно (p < 0,05) повишаване на концентрацията на прогестерон в сравнение с втората група преди лечението (6,7+1,1 ng/ml) и подгрупа 2-a (8,3±0,6 ng/ml). При пациентките от подгрупа 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) и група 1 (7,3±1,2 ng/ml) тези показатели не се различаваха съществено. Предложеният комплексен метод за стимулиране на растежа на ендометриума допринесе в по-голяма степен за производството на прогестерон, което се прояви с достоверно повишаване на нивото на прогестерон в подгрупа 2-b в сравнение с подгрупа 2-6, където NO беше използван самостоятелно.

По този начин, употребата на NO на фона на стимулиране на ендометриалния растеж с duphaston (подгрупа 2-c) допринесе за корекция на хормоналния статус при пациенти с ендокринно безплодие и се прояви с нормализиране на нивото на FSH, достоверно (p < 0,05) увеличение на съдържанието на LH, прогестерон, естрадиол в сравнение с показателите на контролната група. Предложеният комплексен метод за стимулиране на ендометриалния растеж с duphaston заедно с NO допринесе за по-значителна корекция на хормоналния фон в сравнение с изолираната стимулация с duphaston и NO, което се прояви със значително по-голямо (p < 0,05) увеличение на нивото на LH, естрадиол и прогестерон.

Проф. И. Ю. Кузмина, д-р О. В. Ткачева, проф. Н. А. Щербина, д-р И. Н. Щербина, проф. О. П. Липко, д-р О. А. Кузмина. Метод за подготовка на ендометриума за имплантация при жени с ендокринно безплодие // Международно медицинско списание № 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]