Антифосфолипиден синдром

Антифосфолипидният синдром (АФС) се характеризира със специфичен клиничен и лабораторен симптомен комплекс, включващ венозна и/или артериална тромбоза, различни форми на акушерска патология (предимно обичаен спонтанен аборт), тромбоцитопения, както и други неврологични, хематологични, кожни, сърдечносъдови синдроми при наличие на антифосфолипидни антитела (aPL) в циркулиращата кръв. aPL включват лупусен антикоагулант (LA) и антитела към кардиолипин (aCL), реагиращи с антигенни детерминанти на отрицателно заредени мембранни фосфолипиди или фосфолипидно-свързващи протеини (бета2-гликопротеин-1, анексин V).

АПС се среща самостоятелно или в комбинация с други автоимунни заболявания, особено системен лупус еритематозус (СЛЕ).

АФС се дефинира въз основа на консенсусните критерии за международната класификация, приета в Сидни през 2006 г. [ 1 ]. Тя изисква клинични критерии като съдова (венозна или артериална) тромбоза или заболеваемост по време на бременност и лабораторен критерий, базиран на персистиращи антифосфолипидни антитела, присъстващи в два или повече случая с интервал от поне 12 седмици. Антифосфолипидните антитела, приети в лабораторните критерии, включват лупусен антикоагулант (LAC), антикардиолипин (aCL) и анти-β2-гликопротеин I (анти-β2GPI) IgG и IgM.

Епидемиология

Докладваната годишна честота на APS е 2,1 на 100 000 души, докато очакваната разпространеност е 50 на 100 000 население [ 2 ]

Според американски автори, честотата на антифосфолипиден синдром в популацията достига 5%. Сред пациентите с обичаен спонтанен аборт, антифосфолипидният синдром е 27-42%, според други изследователи - 30-35%, а без лечение, ембрионална/фетална смърт се наблюдава при 85-90% от жените с автоантитела към фосфолипиди. Честотата на вторичния антифосфолипиден синдром при жените е 7-9 пъти по-висока, отколкото при мъжете, което вероятно се обяснява с по-голямата предразположеност на жените към системни заболявания на съединителната тъкан.

Изключителното значение на лечението на антифосфолипидния синдром е, че основното усложнение на заболяването е тромбозата. Особено важно е:

• 22% от жените с антифосфолипиден синдром имат анамнеза за тромбоза, 6,9% - тромбоза на мозъчни съдове;
• 24% от всички тромботични усложнения възникват по време на бременност и следродилния период.

Рискът от тромботични усложнения се увеличава по време на бременност и в следродилния период, тъй като има физиологично повишаване на коагулационния потенциал на кръвта на фона на хиперволемия.

Причини антифосфолипиден синдром

Антифосфолипидният синдром може да бъде първичен, когато няма данни за автоимунно заболяване, или вторичен на автоимунни процеси като системен лупус еритематозус (СЛЕ) в 40% от случаите.[ 3 ]

Въпреки активното изучаване на механизмите на развитие на APS, етиологията на това заболяване остава неясна. Известно е, че инфекциозните агенти в някои случаи могат да бъдат тригери за производството на aPL. [ 4 ]

Повишаване на титрите на aPL се наблюдава на фона на вирусни инфекции [вирус на хепатит C, HIV, цитомегаловирус, аденовирус, вирус на херпес зостер (Herpes zoster), рубеола, морбили и др.], бактериални инфекции (туберкулоза, стафилококови и стрептококови инфекции, салмонелоза, хламидия), спирохетоза (лептоспироза, сифилис, борелиоза), паразитни инфекции (малария, лайшманиоза, токсоплазмоза).

Генетичните рискови фактори увеличават риска от тромбоза, свързана с антифосфолипидни антитела, като например мутации във факторите на коагулация. Съобщава се, че нулевите алели HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 и C4 са свързани с антифосфолипиден синдром.[ 5 ] Фамилни и популационни проучвания показват, че локусите, които най-вероятно участват в предразположеността към развитие на aPL и APS, са HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 и DQ8, и по-специално, тези, които са най-силно представени в няколко етнически групи, изглежда са HLA-DR4 и HLA-DRw53.[ 6 ]

Един от първите генетични рискови фактори за антифосфолипиден синдром, открити извън HLA региона, е полиморфизъм на гена β2GPI. Скорошен мета-анализ [ 7 ] открива връзка между полиморфизма Val/Leu247 на β2GPI и антифосфолипидния синдром, а функционални изследвания откриват корелация между този вариант и производството на антитела срещу β2GPI. [ 8 ]

Други гени, които могат да играят роля в етиологията на APS, включват гени, участващи във възпалителния отговор, като Toll-подобен рецептор 4 (TLR4) и Toll-подобен рецептор 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ], както и в адхезията на тромбоцитите, като интегринова субединица алфа 2 (GP Ia) и интегринова субединица бета 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] при пациенти, които са преживели тромботични събития. Други гени включват гени, участващи в каскадата на кръвосъсирването, като протеин С рецептор (PROCR) и Z-зависим протеинов инхибитор (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Общо 16 гена, свързани с тромботични PAPS, са открити в 22 проучвания: PF4V1 (вариант 1 на тромбоцитен фактор 4), SELP (селектин P), TLR2 (Toll-подобен рецептор 2), TLR4 (Toll-подобен рецептор 4), SERPINE1 (Serpin), член на семейството E 1, B2GP1 (бета-2-гликопротеин I), GP Ia (интегрин алфа 2 субединица), GP1BA (алфа субединица на тромбоцитен гликопротеин Ib), F2R (рецептор на коагулационен фактор II), F2RL1 (рецептор 1, подобен на рецептор на коагулационен фактор II), F2 (коагулационен фактор II), TFPI (инхибитор на пътя на тъканния фактор), F3 (коагулационен фактор III), VEGFA (съдов ендотелен растежен фактор A), FLT1 (FMS-свързана тирозин киназа 1) и TNF (тумор некрозис фактор).[ 15 ],[ 16 ]

Патогенеза

Патогенезата се основава на венозни и артериални тромбози (невъзпалителни), които могат да се появят във всяка част на съдовото легло.

Въпреки активното изучаване на патогенезата на антифосфолипидния синдром, остава неизвестно дали самото наличие на aPL води до развитие на тромбоза, защо тромбозата не се проявява при някои пациенти с повишени титри на aPL и защо катастрофален антифосфолипиден синдром не се развива във всички случаи. Предложената двуфакторна хипотеза разглежда наличието на aPL като потенциален рисков фактор за тромбоза, който се реализира при наличие на друг тромбофилен фактор.

Съществуват първични (генетично обусловени) и вторични (придобити, симптоматични) форми на тромбофилия, които се различават една от друга по етиология, характер на хемостазните нарушения, усложнения и прогноза, изискващи диференциран подход към превенцията и лечението, но често протичащи със сходни клинични прояви.

Първични (генетично обусловени) и придобити варианти на тромбофилия при пациенти с венозна тромбоза

Първична (генетично обусловена) тромбофилия: -

• полиморфизъм G1691A в гена на фактора на кръвосъсирването V (фактор V Leiden);
• полиморфизъм G20210A в гена на протромбина (кръвосъсирващ фактор II);
• хомозиготен генотип 677TT в гена, кодиращ метилентетрахидрофолат редуктаза;
• дефицит на естествени антикоагуланти [антитромбин III (AT III), протеини C и S];
• синдром на лепкави тромбоцити;
• хиперхомоцистеинемия;
• повишена активност или количество на коагулационен фактор VIII;
• редки причини (дисфибриногенемия, дефицит на фактори XII, XI, хепаринов кофактор II, плазминоген).

Придобити състояния:

• злокачествени неоплазми;
• хирургични интервенции;
• травми (особено фрактури на дългите кости);
• бременност и следродилен период;
• прием на перорални контрацептиви, заместителна терапия в постменопаузалния период;
• обездвижване;
• миелопролиферативни заболявания (полицитемия вера, тромбоцитемия, миелопролиферативни промени, есенциална тромбоцитемия);
• хиперхомоцистеинемия;
• застойна сърдечна недостатъчност;
• нефротичен синдром (загуба на AT III в урината);
• хипервискозитет;
• макроглобулинемия (болест на Валденстром);
• миеломна болест;
• антифосфолипиден синдром;
• постоянен централен венозен катетър;
• възпалително заболяване на червата;
• затлъстяване.

АПС като вариант на хематогенна тромбофилия (водещ критерий е венозна тромбоза) е често срещана форма на хематогенна тромбофилия. Делът му сред флеботромбозите с различна локализация е от 20 до 60%. Истинската разпространеност на АПС в популацията на пациенти с венозна тромбоза обаче остава неясна. В момента АПС е общ медицински проблем, чието изучаване отдавна е надхвърлило ревматичните заболявания, по-специално системния лупус еритематозус (СЛЕ), при който тази форма на автоимунна хематогенна тромбофилия е проучена най-задълбочено. Поради непредсказуемостта и разнообразието на клиничните прояви, АПС може да се нарече една от най-загадъчните форми на хематогенна тромбофилия в клиниката на вътрешните болести.

Тромботичните състояния при APS могат да бъдат причинени от следните механизми.

Потискане на активността на физиологичните антикоагуланти протеини C и B, AT III (намаляване на хепарин-зависимата активация), водещо до тромбинемия.

Потискане на фибринолизата:

• повишаване на инхибитора на плазминогенния активатор (PA1);
• инхибиране на фибринолиза, зависима от фактор XII/

Активиране или увреждане на ендотелните клетки:

• засилване на прокоагулантната активност на ендотелните клетки;
• повишена експресия на тъканен фактор и адхезионни молекули;
• намален синтез на простациклин;
• увеличаване на производството на фактора на фон Вилебранд;
• нарушаване на функционалната активност на тромбомодулина, индуциране на апоптоза на ендотелни клетки.

Активирането и агрегацията на тромбоцитите се причиняват от взаимодействието на aPL с протеин-фосфолипидни комплекси на мембранните повърхности на тромбоцитите, повишен синтез на тромбоксан и повишаване на нивото на фактора, активиращ тромбоцитите.

Способността на антиендотелните антитела и антителата към бета-гликопротеин-1 да реагират с различни антигени на ендотелната клетъчна мембрана на интравалвуларните капиляри и повърхностния ендокард с развитието на хистиоцитно-фибропластична инфилтрация на клапите, фокална фиброза и калцификация, както и деформация на клапите.

В експериментален модел на загуба на плода, свързана с aPL, бяха получени данни, потвърждаващи голямото значение на тумор некрозис фактор-а (TNF-а) в това.

Симптоми антифосфолипиден синдром

Клинични прояви на АФС [ 17 ]

Често (>20% от случаите)

• Венозна тромбоемболия.
• Тромбоцитопения.
• Спонтанен аборт или загуба на плода.
• Сърдечен удар или преходна исхемична атака.
• Мигрена.
• Мрежа Livedo.

Рядко (10-20% от случаите)

• Заболяване на сърдечната клапа.
• Прееклампсия или еклампсия.
• Преждевременно раждане.
• Хемолитична анемия.
• Исхемична болест на сърцето.

Много рядко (<10% от случаите)

• Епилепсия.
• Деменция.
• Хорея.
• Оклузия на ретиналната артерия.
• Белодробна хипертония.
• Венозна язва на крака.
• Гнгрен.
• Остеонекроза.
• Нефропатия.
• Мезентериална исхемия.

<1% от случаите

• Кървене от надбъбречната жлеза.
• Напречен миелит.
• Синдром на Бъд-Киари.
• Синдром на Снедън.
• Синдром на респираторен дистрес.
• Синдром на Адисон.
• Регенеративна нодуларна хиперплазия на черния дроб.
• Остеонекроза.
• Кожна некроза.

Въпреки че сърдечните прояви на APS не са включени в диагностичните критерии за това заболяване, сърдечните лезии остават важни прояви на нетромботична васкулопатия и могат да варират от асимптоматични клапни лезии до животозастрашаващ миокарден инфаркт.

Кардиологични прояви на антифосфолипиден синдром

Диагноза	Честота на срещане при APS, %
Клапна патология Вегетации (псевдоинфекциозен ендокардит) Удебеляване, фиброза и калцификация на клапните клапи Клапна дисфункция (обикновено недостатъчност)	- Повече от 1 Повече от 10 Повече от 10
Миокарден инфаркт: тромбоза на големи клонове на коронарните артерии, интрамиокардна тромбоза, рестеноза след коронарен байпас, рестеноза след перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика	Повече от 1 Повече от 1
Нарушена систолична или диастолична функция на камерите (хронична исхемична дисфункция)	Повече от 1
Интракардиална тромбоза	По-малко от 1
Артериална хипертония	Повече от 20
Белодробна хипертония	Повече от 1

Артериална хипертония при антифосфолипиден синдром

Чест клиничен признак на антифосфолипиден синдром (до 28-30%). Може да бъде причинен от интраренална исхемия, дължаща се на тромботична микроангиопатия, тромбоза на големи бъбречни съдове, бъбречен инфаркт, тромбоза на коремната аорта. Често артериалната хипертония при АФС е лабилна, в някои случаи - стабилна малигнена. За клиницистите е важна комбинацията от артериална хипертония с такава характерна кожна лезия като ретикуларно ливедо и тромбоза на мозъчните съдове, която се нарича синдром на Снедън.

Увреждане на сърдечните клапи се установява при 30-80% от пациентите както с АФС при системен лупус енцефалопатия (СЛЕ), така и с първичен АФС. Удебеляването на клапните платна (в митралната чашка) е най-честата сърдечна проява при пациенти с положителен aPL, дори при липса на съдова или акушерска патология както при първичен, така и при вторичен АФС (при СЛЕ). Удебеляване на трикуспидалната клапа се среща в около 8% от случаите. Смята се, че клапните лезии са по-чести при първичен АФС и са свързани с титъра на aPL. Клапните лезии при АФС наподобяват тези при СЛЕ: удебеляване на клапните платна (повече от 3 mm), асиметрични нодуларни израстъци по ръба на затварянето на клапата или по предсърдната повърхност на митралната и/или камерната повърхност на аортните клапи. Промените могат да варират от незначителни до груби клапни деформации (много по-рядко срещани), придружени от пристъпи на сърдечна астма и тежка кръвоносна недостатъчност, изискваща хирургично лечение. Въпреки факта, че увреждането на сърдечните клапи не е включено в списъка със съвременни диагностични критерии за APS, в случай на клапни нарушения е необходимо строго медицинско наблюдение поради значителната вероятност от развитие на инсулти и преходни исхемични атаки при пациенти с първоначално съществуваща хиперкоагулация, причинена от действието на aPL.

Важен признак се счита за калцификация на митралната и аортната клапа на сърцето, която се счита за маркер и мощен предиктор за атеросклеротични лезии на коронарните артерии.

Тромботична или атеросклеротична оклузия на коронарните съдове

В основата на коронарната артериална болест при АПС е артериалната тромбоза, която може да съпътства атеросклерозата на коронарните артерии или, най-интересното, да бъде проява на тромботична васкулопатия при липса на възпалително или атеросклеротично заболяване на съдовата стена. Честотата на миокарден инфаркт при първичен АПС е доста ниска, докато при вторичен АПС разпространението на атеросклерозата на периферните артерии и коронарните артерии надвишава това в популацията. Диагностиката на АПС трябва да се извършва при млади пациенти с коронарна патология или миокарден инфаркт, особено при липса на обективни рискови фактори за коронарна болест на сърцето.

Систолична и/или диастолична дисфункция

Проучванията са малко и истинската разпространеност е неизвестна. Има съобщения, че при PAFS диастолната функция на лявата или дясната камера е нарушена в по-голяма степен, докато при SLE систолната функция на лявата камера е нарушена. Изследователите предполагат, че систолната и диастолната дисфункция се основават на хронична исхемична кардиомиопатия на фона на тромботична васкулопатия.

Белодробната хипертония често се развива във връзка с белодробна тромбоемболична болест при пациенти с венозни тромбози и често води до деснокамерна недостатъчност и белодробно сърдечно заболяване. Особеност е склонността към рецидивиращи тромбоемболични усложнения при пациенти с АПС. При пациенти с първична белодробна хипертония, наред с определянето на генетично обусловени маркери за тромбофилия, трябва да се извърши и скрининг за АПС, поради възможността за развитие на тромбоза в микроциркулаторното русло.

Интракардиалните тромби могат да се образуват във всяка от сърдечните камери и клинично да имитират сърдечни тумори (миксом).

Форми

Разграничават се следните форми на антифосфолипиден синдром:

Първичният АФС като самостоятелно заболяване, което протича дълго време без признаци на друга преобладаваща патология. Тази диагноза изисква известна бдителност от страна на лекаря, тъй като първичният АФС може да се трансформира в системен лупус еритематозус с течение на времето.

Вторичен АФС, развиващ се в рамките на системния лупус еритематозус (СЛЕ) или друго заболяване.

Катастрофална АПС, характеризираща се с широко разпространена тромбоза, водеща до полиорганна недостатъчност, синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC синдром).

Усложнения и последствия

Катастрофалният антифосфолипиден синдром (КАФС) е рядко и потенциално животозастрашаващо усложнение на антифосфолипидния синдром (АФС), което изисква спешно лечение. Това състояние се среща при по-малко от 1% от хората с АФС. [ 18 ]

Диагностика антифосфолипиден синдром

През 2006 г. диагностичните критерии за антифосфолипиден синдром бяха ревизирани.[ 19 ]

Клинични критерии

Съдова тромбоза

• Един (или повече) клинични епизоди на артериална, венозна или тромбоза на малки съдове във всяка тъкан или орган. Тромбозата трябва да бъде документирана (ангиографски, доплерово или патологично), с изключение на повърхностни тромбози. Трябва да се представи патологично потвърждение без значително възпаление на съдовата стена.
• Патология на бременността
  • Един или повече случаи на вътрематочна смърт на морфологично нормален плод след 10-та гестационна седмица (нормалната фетална морфология се документира чрез ултразвук или директно изследване на плода).
  • Един или повече случаи на преждевременно раждане на морфологично нормален плод преди 34-та гестационна седмица поради тежка прееклампсия, или еклампсия, или тежка плацентарна недостатъчност.
  • Три или повече последователни случая на спонтанни аборти преди 10-та гестационна седмица (с изключение на анатомични дефекти на матката, хормонални нарушения, хромозомни аномалии по майчина или бащина линия).

Лабораторни критерии

• Антитела към кардиолипин от IgG изотипове и/или IgM изотипове, определени в серум в средни или високи титри поне 2 пъти в рамките на 12 седмици, използвайки стандартизиран ензимен имуноанализ,
• Антитела към бета2-гликопротеин-1 IgG изотипове и/или IgM изотипове, определени в серум в средни или високи титри поне два пъти в рамките на 12 седмици, използвайки стандартизиран ензимен имуноанализ.
• Лупусен антикоагулант в плазмата в две или повече проучвания с интервал от поне 12 седмици, както е определено от насоките на Международното дружество по тромбоза и хемостаза (LA/Фосфолипидно-зависима изследователска група за антитела):
• удължаване на времето на съсирване при фосфолипидно-зависими коагулационни тестове (APTT, време на съсирване на каолин, протромбиново време, тестове с отровата на усойницата на Ръсел, текстариново време);
• липса на корекция за увеличено време на съсирване на скрининговите тестове при смесване с донорска плазма;
• скъсяване или коригиране на увеличението на времето за съсирване на скрининговите тестове с добавяне на фосфолипиди;
• изключване на други коагулопатии, като инхибитор на фактор VIII или хепарин (които удължават фосфолипидно-зависимите коагулационни тестове).

Сигурен АФС се диагностицира при наличие на един клиничен или лабораторен критерий. В случай на откриване на аПЛ без клинични прояви или клинични признаци без лабораторно потвърждение за период по-малък от 12 седмици или повече от 5 години, диагнозата „АФС“ трябва да се постави под въпрос. Концепцията за „серонегативен вариант“ на АФС се обсъжда от различни изследователи, но този термин не е общоприет. [ 20 ]

Диагнозата на вродени (полиморфизъм на гени, кодиращи коагулационен фактор V, метилентетрахидрофолат редуктаза, протромбин, плазминоген и др.) и придобити рискови фактори за тромбоза не изключва възможността за развитие на антифосфолипиден синдром.

В зависимост от наличието на определени APL, пациентите с APS могат да бъдат разделени на следните групи:

• категория I - положителност за повече от един лабораторен маркер (във всякаква комбинация);
• категория IIa - само BA-положителни;
• категория IIb - само aCL-позитивни;
• Категория IIc - положителен само за антитела срещу бета1-гликопротеин-1.

При интервюиране на пациенти е препоръчително да се изясни наличието на тромбоза и акушерска патология при близки роднини, наличието или отсъствието на придобити рискови фактори за тромбоза (травма, хирургическа намеса, дълги полети, прием на хормонални контрацептиви и др.) и да се установи акушерската анамнеза. Поради риска от развитие на APS е необходимо да се внимава особено при млади и пациенти на средна възраст, които са развили тромбоемболични усложнения при липса на евентуални придобити рискови фактори за тромбоза и са имали склонност към рецидив.

Физически преглед

Предвид разнообразието на клиничната картина, прегледът на пациента трябва да бъде насочен към диагностициране на признаци на заболяване, свързани с исхемия или тромбоза на различни органи и системи, и търсене на основното заболяване, което е допринесло за развитието на АФС.

Основните и най-чести (20-30%) клинични симптоми на антифосфолипиден синдром са дълбока венозна тромбоза на крайниците, спонтанни аборти в ранна бременност, тромбоцитопения, ретикуларна ли и велотерапия, мигрена, остър мозъчно-съдов инцидент и преходни исхемични атаки, белодробна емболия, спонтанни аборти в късна бременност, удебеляване или дисфункция на сърдечните клапи, хемолитична анемия. Според Научноизследователския институт по ревматология, следните заболявания се срещат с честота над 1%: прееклампсия, еклампсия, епилепсия, язви на краката, преходна слепота, миокарден инфаркт, тромбоза на артериите на долните крайници, тромбоза на вените на горните крайници, псевдоваскулитни лезии, гангрена на пръстите на ръцете и краката, кардиомиопатия, ангина пекторис, вегетации по клапите, увреждане на бъбреците, мултиинфарктна деменция, кожна некроза, аваскуларна некроза на костите, белодробна хипертония, тромбоза на подключичната вена, остра енцефалопатия, рестеноза след аортокоронарно байпасно присаждане (CABG), увреждане на стомашно-чревния тракт (езофагеална и чревна исхемия), тромбоза на ретиналните артерии, инфаркт на слезката, белодробна микротромбоза, оптична невропатия. По-редки прояви на антифосфолипиден синдром включват преходна амнезия, тромбоза на мозъчните вени, мозъчна атаксия, интракардиална тромбоза, инфаркт на панкреаса, болест на Адисон, увреждане на черния дроб (синдром на Budd-Chiari), тромбоза на ретиналните вени, кръвоизливи в нокътното легло и следродилен кардиопулмонален синдром.

Лабораторната диагностика на АПС (Международни предварителни критерии за класификация на АПС, Сидни, 2005 г.) се основава на откриване на лупусен антикоагулант и определяне на титрите на aPL. Успоредно с това се провеждат скринингови тестове на тестовата и нормалната плазма (APTT, време на съсирване на каолинова плазма, тест с разредена отрова на Russell viper, протромбиново време с разреден тромбопластин), потвърдителни тестове със смес от тестовата и нормалната плазма (персистираща хипокоагулация според скрининговите тестове) и тестовата плазма с излишък на компенсиращи фосфолипиди (нормализиране на времето на съсирване според скрининговите тестове).

Към настоящия момент няма доказана връзка между стойностите на общите антитела към бета2-гликопротеин-1 комплекса с кофакторни протеини (фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилетаноламин, фосфатидилхолин, протромбин и др.) и развитието на APS. Умерените и значителни повишения на IgG и IgM клас ACL и IgG и IgM клас бета2-гликопротеин-1 антитела, определени в две измервания с интервал от поне 6 седмици (те се считат за лабораторни критерии за APS), се считат за клинично значими.

При пациенти с АПС се препоръчва определяне на нивото на хомоцистеин, независим рисков фактор за развитие на атеросклероза и тромбоза (рецидивираща венозна тромбоза, инсулт, миокарден инфаркт, каротидна артериална болест). Възможно е също така да се изследва за наличие на генетично обусловена и друга придобита тромбофилия, за да се определи рискът от тромбоза и нейното рецидивиране.

Инструменталните методи включват:

• Ултразвуково доплерово сканиране на кръвоносни съдове и венография: използва се за локална диагностика на венозна и артериална тромбоза;
• Доплерова ехокардиография: позволява диагностициране на промени в клапите както при АПС, така и при системен лупус енцефалопатия (ендокардит на Либман-Сакс), вътресърдечни тромби, наличие и степен на белодробна хипертония. Съществена разлика между увреждането на клапата и ревматичния валвулит е удебеляването на клапата при АПС, простиращо се до средната част и основата на платното. Увреждането на хордите при АПС е изключително нехарактерно;
• радиоизотопна белодробна сцинтиграфия и ангиопулмонографско изследване: проверка на белодробна емболия и определяне на необходимостта от тромболитично лечение;
• ЕКГ, 24-часово Холтер мониториране (потвърждение на миокардна исхемия), мониторинг на кръвното налягане;
• сърдечна катетеризация и коронарна ангиография: показани на пациенти за оценка на състоянието на коронарния кръвоток, както и наличието на атеросклеротични лезии на коронарните артерии;
• Магнитно-резонансна томография на сърцето и големите съдове: незаменим метод за диференциране на интракардиални тромбози и сърдечни тумори (миксом). В някои случаи може да бъде алтернативен метод за изследване на жизнеспособността и перфузията на миокарда;
• компютърна томография, мултиспирална и електроннолъчева томография на сърцето: диагностика и количествена оценка на калцификацията на коронарните артерии като маркер на коронарна атеросклероза, както и тромби в сърдечните камери.

Лечение антифосфолипиден синдром

Лечението на антифосфолипиден синдром (АФС) има за цел да намали риска от развитие на повече кръвни съсиреци. [ 21 ]

Поради хетерогенността на механизмите на развитие на антифосфолипиден синдром, понастоящем няма унифицирани международни стандарти за лечение и профилактика на тромботични усложнения, които да определят предимно прогнозата на тази форма на хематогенна тромбофилия.

Тъй като развитието на АПС се основава на тромботична васкулопатия от капилярите към големите съдове, проявяваща се с тромбози с висок риск от рецидив, всички пациенти с АПС, особено с признаци на сърдечно-съдово увреждане, дори при липса на придобити рискови фактори за тромбоза, трябва да се подлагат на профилактично антикоагулантно лечение на антифосфолипиден синдром. При развитието на АПС при пациенти със системен лупус е възможно глюкокортикоидите и цитостатични лекарства да се използват в лечението, наред с антикоагулантните ефекти. Въпреки това, дългосрочното лечение с глюкокортикоиди има прокоагулантна активност, т.е. увеличава риска от тромбоза.

В момента повечето автори препоръчват, при липса на клинични симптоми при пациенти с клапна патология, причинена от АПС, да се предписва антитромбоцитна терапия - ниски дози ацетилсалицилова киселина. В случай на тромбоемболични усложнения при пациенти с увреждане на клапните структури, интракардиални тромбози, белодробна хипертония, нарушения на систоличната или диастоличната функция на лявата камера, са необходими по-активни мерки за формиране на стабилна хипокоагулация. Това може да се постигне чрез продължително приложение на антагонисти на витамин К. При наличие на комбинирани форми на хематогенна тромбофилия (АПС + генетично обусловена), както и придобити рискови фактори за тромбоза, профилактичното антикоагулантно лечение може да бъде неопределено дълго, често доживотно.

Основното лекарство за профилактично антикоагулантно лечение е варфарин, кумаринов дериват. Дозата на варфарин се избира индивидуално, както при други хематогенни тромбофилии, в зависимост от стандартизирания INR, определен от протромбиновото време, като се взема предвид чувствителността на използвания тромбопластин. В случай на остра тромбоза, варфарин се предписва едновременно с хепарин в минимална доза, докато INR достигне 2,0 един ден преди спиране на приема на хепарина. Впоследствие оптималните стойности на INR за APS са 2,0-3,0 при липса на допълнителни рискови фактори за тромбоза и 2,5-3,5 - при висок риск от рецидивираща тромбоза (наличие на придобити и наследствени рискови фактори за тромбоза). Основният проблем при продължителната употреба на варфарин е рискът от хеморагични усложнения, които в някои случаи изискват корекция на дозата на това лекарство или неговото спиране. Също така, при APS може да се увеличи рискът от варфаринова некроза (рецидивна тромбоза на 3-8-ия ден от началото на употребата на кумарин), която се основава на тромбоза на малки кожни съдове. Това тежко усложнение се утежнява при пациенти с първоначално нарушена активност на естествените антикоагуланти - протеини C и S, по-специално поради V Leiden полиморфизма, който е допринесъл за резистентността на коагулационния фактор V към активиран протеин, което още веднъж подчертава необходимостта от целенасочено изследване за други варианти на тромбофилия при пациенти с APS. В случай на откриване на горните комбинации от тромбофилия, е за предпочитане да се съсредоточим върху прилагането на нискомолекулни хепарини (НМХ).

Основната отличителна черта на нискомолекулните хепарин (НМХ) е преобладаването на фракции с молекулно тегло по-малко от 5400 Da и почти пълната липса на компоненти с големи молекули, които преобладават в конвенционалния (нефракциониран) хепарин. НМХ инхибират предимно фактор Xa (анти-Xa активност), а не тромбина (анти-IIa активност), поради което антитромботичният ефект се дължи на слабата антикоагулантна активност. Тази характеристика на тези лекарства позволява използването на дози, които ефективно предотвратяват венозна тромбоза и тромбоемболични усложнения с минимално изразена хипокоагулация (ограничаващ фактор при дългосрочно лечение на пациенти с венозна тромбоза).

Високата бионаличност (около 90%) и средната продължителност на антитромботичния ефект след еднократна инжекция (около 24 часа) позволяват да се ограничи една или две инжекции на ден и улесняват употребата на нискомолекулен хепарин (НМХ) при пациенти, които се нуждаят от дългосрочна профилактика на тромбоза. Значително по-ниският афинитет на НМХ към антихепариновия фактор на тромбоцитите определя по-слабо изразената им способност да причиняват такова сериозно усложнение като хепарин-индуцираната тромботична тромбоцитопения.

• Тромботична тромбоцитопения тип I, индуцирана от хепарин (намаляване на броя на тромбоцитите с не повече от 20%), се развива в рамките на първите часове или дни след прилагането на хепарини, обикновено е асимптоматична и не е противопоказание за по-нататъшно лечение.
• Тромботична тромбоцитопения тип II, индуцирана от хепарин, е сериозно усложнение, причинено от имунна реакция в отговор на приложението на хепарин, протичащо със сериозни хеморагични усложнения, изискващи незабавно спиране на хепарините и преминаване към индиректни антикоагуланти.

НМНХ, подобно на конвенционалните хепарини, не са в състояние да проникнат през плацентата в плода и това им позволява да се използват по време на бременност за профилактика и лечение на тромбоза при бременни жени в комплексната терапия на гестоза, спонтанен аборт при жени с генетично обусловена тромбофилия и антипсихотичен плацентен синдром.

Алтернативни лечения

Описани са няколко алтернативни лечения в допълнение към антикоагулантната терапия, като статини и хидроксихлорохин (HQ). HQ има някои in vitro ефекти, които могат да помогнат при лечението на APS, като например намаляване на вискозитета на кръвта и агрегацията на тромбоцитите. Освен това, той може да има имунологични ефекти, като например инхибиране на вътреклетъчното активиране на Toll-подобни рецептори (TLR), както и намаляване на производството на IL-1, IL-2, IL-6 и TNF-α. [ 22 ] Освен това, HQ намалява активирането и експресията на ендозомната NADPH оксидаза 2 (NOX2) в ендотелни клетки от човешка пъпна вена (HUVEC), стимулирани с TNFα или серум от жени с прееклампсия. И накрая, той предотвратява загубата на протеин zonula occludens 1 (ZO-1), като по този начин намалява индуцираната от TNFα или серум прееклампсия повишена пропускливост на монослоя на HUVEC. [ 23 ], [ 24 ]

Аминохинолиновите лекарства, наред с противовъзпалителната активност, имуномодулиращите, антипролиферативните свойства, имат антитромботични и хиполипидемични ефекти, което е важно при лечението на APS както при системен лупус еритематозус (СЛЕ), така и при първичния вариант. На фона на приема на аминохинолинови лекарства, честотата на обострянията на СЛЕ и активността на заболяването намаляват. Хидроксихлорохин (плаквенил) се предписва в доза от 200-400 mg/ден, като при чернодробна и бъбречна дисфункция дозата трябва да се намали. Най-значимите странични ефекти на хидроксихлорохина са свързани с увреждане на зрението; нарушения на акомодацията или конвергенцията, диплопия, отлагане на лекарството в роговицата, токсично увреждане на ретината. След започване на лечението е необходимо офталмологично наблюдение на всеки 3 месеца. Освен това, клинични и биохимични кръвни изследвания трябва да се провеждат веднъж месечно за мониторинг.

Биологичните агенти също са намерили своето място в лечението на системния лупус еритематозус (СЛЕ). Лекарството ритуксимаб (химерни моноклонални антитела към CD 20 антиген на В клетки), използвано преди това за лечение на лимфоми и ревматоиден артрит, също се оказа ефективно при пациенти с висока активност на СЛЕ при катастрофален АФС.

Лекарствата по избор за лечение на артериална хипертония и кръвоносна недостатъчност при пациенти с APS са ACE инхибитори и блокери на ангиотензин рецепторите.